Nat Genetics：发现不同分子亚型的前列腺癌

　　

生物通报道  近日来自康奈尔大学维尔医学院、哈佛-麻省理工的博德研究所和达那-法伯癌症研究所等机构的研究人员共同合作深入探究了前列腺癌的遗传学，由此揭示了一个不同的分子亚型，其似乎占到了所有病例的15%。这一研究发现在线发布在5月20日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

在这篇文章中，研究人员描述了他们是如何在大量患者肿瘤中发现SPOP ("S-pop")基因的新型突变的，并表示这种变异到目前为止为前列腺癌所特有，因此代表了不同的分子类型可能有助于癌症诊断和治疗。研究人员推测这些突变有可能改变了细胞标记蛋白质进行降解的途径，也许从一开始就导致了驱动癌症生长的危险分子累积。

这一成果将添加到该研究小组多年来一连串其他与前列腺癌相关的基因发现上，它们从总体上描绘了遗传变异促成前列腺癌的一个综合图谱。前列腺癌是在男性中仅次于皮肤癌的最常见癌症类型，是男性癌症死亡的第二位主要原因。

康奈尔大学维尔医学院试验病理学副主任、病理系肿瘤学教授Mark A. Rubin 说：“这些研究构成了一个独特、细致和深入的视角观察前列腺癌以了解驱动疾病的机制。新研究和我们之前的研究结果告诉我们前列腺癌并不只是一种疾病。到目前为止，我们已经发现了前列腺癌形成的两条主要信号通路，从而为开发出个体化诊断工具和治疗开启了大门。”

SPOP突变构成了一条主要信号通路，占据了15%的前列腺癌病例。另一条占据50%的前列腺癌，包含所谓的“ETS”融合基因，如TMPRSS2-ERG。

“虽然还需要更多的研究发现，它似乎表明前列腺癌的整体遗传图谱正在形成，且更好地理解了生物学，与这些变异相关的可能的治疗途径具有极高的优先权，”哈佛-麻省理工的博德研究所资深准会员、达那-法伯癌症研究所和哈佛医学院助理教授Levi Garraway博士说。

2011年2月，该合作小组在Nature杂志上发布了一项研究成果，他们当时利用全基因组测序鉴别了几种前列腺肿瘤中的总体改变和异常模式，并将它们与正常组织样本进行了比对。他们发现基因组的一些区域意外地发生了重排——就像Rubin博士和密歇根大学的协作者们在2005年发现了常见的复发性TMPRSS2-ERG基因重排一样，是由两种不同的基因融合构成。

Garraway说当前这项研究着眼于不同的癌症驱动子，即特异基因中的突变。它将焦点放在了基因组中1-2%的编码蛋白质的DNA序列上，是迄今为止对于前列腺癌的最大型的“全外显子组”测序研究之一。

康奈尔大学维尔医学院泌尿科学住院医生Christopher Barbieri博士说推动以这种方式搜索基因是因为观察到SPOP似乎在一些前列腺癌病例中发生了突变。Barbieri在病理学和实验医学系Rubin实验室从事了一年的研究工作。

下接：Nature子刊：前列腺癌的新致病基因

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Exome sequencing identifies recurrent SPOP, FOXA1 and MED12 mutations in prostate cancer

Prostate cancer is the second most common cancer in men worldwide and causes over 250,000 deaths each year1. Overtreatment of indolent disease also results in significant morbidity2. Common genetic alterations in prostate cancer include losses of NKX3.1 (8p21)3, 4 and PTEN (10q23)5, 6, gains of AR (the androgen receptor gene)7, 8 and fusion of ETS family transcription factor genes with androgen-responsive promoters9, 10, 11. Recurrent somatic base-pair substitutions are believed to be less contributory in prostate tumorigenesis12, 13 but have not been systematically analyzed in large cohorts. Here, we sequenced the exomes of 112 prostate tumor and normal tissue pairs. New recurrent mutations were identified in multiple genes, including MED12 and FOXA1. SPOP was the most frequently mutated gene, with mutations involving the SPOP substrate-binding cleft in 6–15% of tumors across multiple independent cohorts. Prostate cancers with mutant SPOP lacked ETS family gene rearrangements and showed a distinct pattern of genomic alterations. Thus, SPOP mutations may define a new molecular subtype of prostate cancer.