Cell：新RNA修饰影响成千上万的基因

　　

生物通报道  在过去的十年里，表观遗传学领域的研究揭示了化学修饰碱基是人类基因组的丰富组件，使得我们放弃了在高中学习的DNA由4个碱基组成的遗传学概念。

现在来自康奈尔大学维尔医学院的研究人员获得的一个遗传学新发现将再次迫使我们重写教科书。然而，这一次的研究发现与RNA相关。RNA像DNA一样携带着关于我们的基因以及它们如何表达的信息。研究人员发现了一种新的RNA碱基修饰，他们认为这将彻底改变我们对于基因表达的理解。

上接：Cell重大成果：改写教科书的遗传学新发现

研究人员采用了两种不同的可识别和结合mRNA中m6A的抗体选择性分离出包含m6A的mRNAs。通过对这些mRNAs进行新一代测序，他们能够鉴别分离出的每一个mRNA的序列。来自康奈尔大学维尔医学院生理学系和计算机生物医学研究所助理教授、文章的共同作者Christopher Mason博士和Olivier Elemento博士随后开发出了计算机算法解析了这些甲基化mRNAs每一个的特性。

研究人员并不知道他们在人类中检测到的数以千计m6As是如何发挥作用调控mRNAs功能的，但是他们注意到m6As定位在mRNA序列的“终止密码子”附近。这些区域会发送终止mRNA翻译的信号，表明m6A有可能影响了核糖体的功能。文章的共同首席研究人员Mason博士说：“但是我们真的不知道。它有可能使得其他的蛋白质结合到了mRNA上，或是使得这些mRNAs加入到了全新的调控信号通路中。我们的生物信息学分析提供了一些线索关于甲基化作用对RNA功能可能产生的影响。

事实上在他们的研究中，研究人员已经发现m6A位点经常出现在跨越几个脊椎动物物种的高度保守的mRNA区域。“这表明m6A位点不仅对于人类非常重要，而且在数亿年的进化选择下保存了下来，因此有可能对于所有动物均至关重要，”Mason博士说。

“这是首次证实一个表观转录组（epitranscriptomic）修饰——RNA功能的改变不是由于基本序列改变导致，”他补充说。

Jaffrey 博士说：“这些研究结果是非常、非常令人兴奋和惊叹的。当你想到mRNA已经存在了如此之久，然而却无人意识到，在这段时间内，它们以这种方式受到调控。就在我们的眼皮底下。”

除了研究m6A如何在细胞中调控mRNAs，研究人员现在正将焦点放到鉴别调控mRNA甲基化的酶和信号通路上。

他们的研究已经证实FTO能够扭转腺苷甲基化，并表明它对相当大比例的细胞mRNA起作用。“FTO突变估计发生在全球10亿人中，是肥胖症和2型糖尿病的主要病因。我们的研究将mRNA中m6A的水平与这些主要健康问题联系到了一起，并首次确定了FTO有可能靶向的mRNAs，”Meyer博士说。

研究人员目前正在致力了解携带FTO的患者中的m6A调控缺陷引起肥胖和代谢性疾病的机制，他们同时还在开发测试迅速鉴别可以抑制FTO活性的化合物。这些化合物有望抑制人类中发现的过度活性的FTO，有可能促成肥胖和糖尿病的新型疗法。

其他的研究共同作者包括康奈尔大学生理学和生物物理学系、Mason博士综合功能基因组学实验室成员Yogesh Saletore和 Paul Zumbo。

康奈尔大学维尔医学院已经提交了一份关于检测m6A.技术的临时专利。该研究获得了美国国家卫生研究院基金和Starr癌症联盟（Starr Cancer Consortium）的资助。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Comprehensive Analysis of mRNA Methylation Reveals Enrichment in 3 UTRs and near Stop Codons

Methylation of the N6 position of adenosine (m6A) is a posttranscriptional modification of RNA with poorly understood prevalence and physiological relevance. The recent discovery that FTO, an obesity risk gene, encodes an m6A demethylase implicates m6A as an important regulator of physiological processes. Here, we present a method for transcriptome-wide m6A localization, which combines m6A-specific methylated RNA immunoprecipitation with next-generation sequencing (MeRIP-Seq). We use this method to identify mRNAs of 7,676 mammalian genes that contain m6A, indicating that m6A is a common base modification of mRNA. The m6A modification exhibits tissue-specific regulation and is markedly increased throughout brain development. We find that m6A sites are enriched near stop codons and in 3 UTRs, and we uncover an association between m6A residues and microRNA-binding sites within 3 UTRs. These findings provide a resource for identifying transcripts that are substrates for adenosine methylation and reveal insights into the epigenetic regulation of the mammalian transcriptome.