胡务亮博士Science子刊基因治疗新突破

　　

生物通报道  利用佛罗里达大学研究人员首创的基因转移技术，近期台湾的学者成功地恢复了四名罹患一种罕见的、致命性的神经系统疾病儿童的一些运动能力。这一首次在人体获得成功的试验成果或有可能帮助到诸如帕金森氏症等更为常见的疾病的患者。相关研究发布在5月16日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

研究中的儿童年龄介于4-6岁之间，他们遗传了一种称为芳香族L-胺基酸脫羧酵素缺乏症（AADC）的罕见疾病。AADC的患者出生即缺失一种能使大脑产生多巴胺神经递质的酶。他们通常在幼儿期死亡。

在1期临床试验中，国立台湾大学医院的胡务亮（Wuh-Liang Hwu）博士领导外科医生利用一种称为腺相关病毒2型载体的传送载体将AADC基因传送到了三个女孩和一个男孩大脑的局部区域。

在治疗前，孩子们几乎没有自主运动，他们的上眼睑频繁下垂。在获得矫正基因后，孩子们逐渐获得了一些头部运动。16个月之后，孩子们的体重增加，一名患者甚至能够站立，另外三人也能在无支撑的情况下坐直。研究表明靶向AADC缺陷的基因治疗能够被很好地耐受，且改善了运动发育和功能。

佛罗里达大学医学院儿科副主任、小儿心脏病专家Barry Byrne说：“在本研究中的儿童患有已知最严重形式的遗传运动障碍，迄今唯一的治疗方法就是支持治疗。令人感到欣慰的是，除了提供喂食管并将他们安置在安全之所，基因治疗有可能能够帮助到他们。这完全开启了通过直接基因转移甚至更早治疗神经系统疾病可能性的大门，对于由于基因缺陷导致的帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及例如老年痴呆等认知疾病均具有重要的意义。”

医生们将AADC载体注射到了一个大脑中称为豆状核壳（putamen）的区域，这一位点因AADC活性的闻名，是与运动相关的大脑连接一个“环路”的一部分。

术后患者CT和MRI扫描显示无明显出血迹象，四名患者在一周内出院。在基因转移三至六个月后，所有的儿童体重均增加，其中一名患者一年内体重增加了一倍。

基因治疗前，所有患者在称为婴幼儿综合发展测验（Comprehensive Developmental Inventory for Infants and Toddlers , 简称CDIIT）中认知和运动发育显示最低分。治疗后，两者的分数均增高。家长称小孩睡眠得到改善，眼睛协调性增强、情绪稳定以及体温恒定。

Byrne说接下来还将有另外8名儿童（其中四名来自台湾，四名来自美国）预计接受这种实验治疗。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Gene Therapy for Aromatic l-Amino Acid Decarboxylase Deficiency

Aromatic l-amino acid decarboxylase (AADC) is required for the synthesis of the neurotransmitters dopamine and serotonin. Children with defects in the AADC gene show compromised development, particularly in motor function. Drug therapy has only marginal effects on some of the symptoms and does not change early childhood mortality. Here, we performed adeno-associated viral vector–mediated gene transfer of the human AADC gene bilaterally into the putamen of four patients 4 to 6 years of age. All of the patients showed improvements in motor performance: One patient was able to stand 16 months after gene transfer, and the other three patients achieved supported sitting 6 to 15 months after gene transfer. Choreic dyskinesia was observed in all patients, but this resolved after several months. Positron emission tomography revealed increased uptake by the putamen of 6-[18F]fluorodopa, a tracer for AADC. Cerebrospinal fluid analysis showed increased dopamine and serotonin levels after gene transfer. Thus, gene therapy targeting primary AADC deficiency is well tolerated and leads to improved motor function.