Nature：转基因斑马鱼研究发现自闭症相关基因

Duke大学医学中心的研究人员将一组人类基因转到斑马鱼中，由此确认了决定出生时头围的相关基因。而人类婴儿的头围是一种自闭症相关特征。该研究发表在5月16日的Nature杂志上。

　　

生物通报道：斑马鱼能怎样为我们提供人脑发育的信息呢？ Duke大学医学中心的研究人员将一组人类基因转到斑马鱼中，由此确认了决定出生时头围的相关基因。

人类婴儿的头围是一种自闭症相关特征。2012年3月的一项研究显示，88名儿童中就有一名患有自闭症，这一疾病比以往更为普遍。同时，头围也是另一主要神经性疾病——精神分裂症的一项特征。

“在医学研究中，我们往往需要解析其中的生物学过程，以理解形成神经发育特征的详细机制。”文章的资深作者Nicholas Katsanis博士说。 “我们如果想要有效解决目前的许多医学难题，就需要有经验的科学家与了解病人解剖学情况的临床医生紧密合作。”

该研究发表在5月16日的Nature杂志上。

Katsanis知道16号染色体上的一个区域是自闭症和精神分裂症最主要的遗传学因素，而在一个欧洲医学会议上的一段谈话使他了解到，基因组的该区域也与新生儿的头围有关。

问题的复杂之处在于，该染色体区域存在大量的DNA缺失和复制，而这正是一种人体内最普遍的突变机制。“要解读这样的遗传信息很难，”其原因是，DNA的复制或缺失通常涉及一系列基因。“人们很难从包含许多基因（甚至超过50个）的区域中发现病理学相关基因，”Katsanis说。

“这是灵光一闪，”Katsanis说“我们研究的该基因组区域会引起一种脑细胞生长的双向缺陷，于是我们意识到过表达相关基因可能引发一种表型——更小的头，而关闭该基因则可能形成更大的头。”

研究者将含有29个基因的人类16号染色体区域转入斑马鱼胚胎，在1.7%的孤独症儿童中存在该染色体区域缺失现象。研究人员系统的打开每个转入的基因，以寻找可能引起斑马鱼小头畸形的基因。随后，他们分别抑制这些基因，检测它们中的哪些会引起大头畸形。

研究团队用了几个月时间来剖析这一“拷贝数变异copy number variant”现象，拷贝数变异是一种引起一个或多个染色体DNA片段数量异常的基因组突变。

“我们从一个剂量敏感型的遗传学发现起步，了解到与神经认知有关的基因，并可以开始对该基因进行合理研究，这就是一大飞跃，”Katsanis说。

他说，许多人类疾病都具有遗传学相关的解剖学特征。“在斑马鱼中研究孤独症或精神分裂症存在很大的局限，不过我们能检测其头围、颌尺寸或面部畸形。”

研究中确认的这个基因就是KCTD13，在斑马鱼中通过调节新神经元（脑细胞）的产生和死亡控制头围。这项研究使研究团队开始关注人类中的类似基因。“这个基因与自闭症有关，很可能也与精神分裂症和儿童肥胖症相关。”

一旦确定了疾病相关基因，研究人员就能研究其产生的蛋白。“得到了蛋白，人们就能开始研究更有价值的功能性问题，理解基因在动物或人体内的作用。”Katsanis说。

正如研究团队在16号染色体上发现的一样，拷贝数变异目前被认为是遗传学突变最普遍的因素之一。在许多疾病尤其是神经发育性疾病患者体内发现了成百上千这样的染色体基因缺失和复制。

“现在我们有了解析这些基因的一个有效手段，将有助于改进疾病诊断，并加深我们对疾病机理的了解。”Katsanis说。

该研究指出KCTD13基因是某些自闭症的主要因素，同时也指出该基因会与区域内的其他两个基因MVP和 MAPK3协同作用。

（生物通编辑：叶予）

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KCTD13 is a major driver of mirrored neuroanatomical phenotypes of the 16p11.2 copy number variant

Copy number variants (CNVs) are major contributors to genetic disorders¹. We have dissected a region of the 16p11.2 chromosome—which encompasses 29 genes—that confers susceptibility to neurocognitive defects when deleted or duplicated^{2, 3}. Overexpression of each human transcript in zebrafish embryos identified KCTD13 as the sole message capable of inducing the microcephaly phenotype associated with the 16p11.2 duplication^{2, 3, 4, 5}, whereas suppression of the same locus yielded the macrocephalic phenotype associated with the 16p11.2 deletion^{5, 6}, capturing the mirror phenotypes of humans. Analyses of zebrafish and mouse embryos suggest that microcephaly is caused by decreased proliferation of neuronal progenitors with concomitant increase in apoptosis in the developing brain, whereas macrocephaly arises by increased proliferation and no changes in apoptosis. A role for KCTD13 dosage changes is consistent with autism in both a recently reported family with a reduced 16p11.2 deletion and a subject reported here with a complex 16p11.2 rearrangement involving de novo structural alteration of KCTD13. Our data suggest that KCTD13 is a major driver for the neurodevelopmental phenotypes associated with the 16p11.2 CNV, reinforce the idea that one or a small number of transcripts within a CNV can underpin clinical phenotypes, and offer an efficient route to identifying dosage-sensitive loci.