Nature子刊：20年研究新发现，癌症治疗新靶标

　　

生物通报道  来自圣犹他儿童研究医院的科学家们近日发现一个对维持细胞生存和免疫平衡起至关重要作用的蛋白在细胞中以另一种不同的形式发挥了完全不同的功能，这一研究发现有可能为我们提供新的癌症治疗靶标。相关论文发布在《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

髓细胞白血病基因-1(myeloid cell leukemin-1，Mcl-1)被发现已近20年，过去的研究证实其具有维护细胞生存和维持免疫系统平衡的功能。在新文章中，研究人员发现发现了第二种形式的MCL1蛋白在细胞的不同位点发挥了不同的功能。这一新发现的版本较短，其定位在线粒体内帮助生成细胞所需的化学能量。

这一研究发现将有可能帮助开发出新的癌症药物。过去的研究表明许多的癌症均显示出高水平的MCL1或基因拷贝扩增，近年来科学家们对于这一蛋白的癌症治疗潜力产生了广泛的兴趣。然而直到现在，这些研究均完全集中于MCL1在线粒体外膜上的功能，在那里MCL1通过凋亡或细胞自杀信号通路阻断细胞死亡。新研究阐明了它的另一个功能。

“我们相信这一新发现的在线粒体内发挥功能的MCL1有可能是癌细胞生存必不可少的条件。如果这一假设能得到证明，那么阻断这一蛋白质进入线粒体的策略有可能成为癌症治疗的新方法，”文章的资深作者、圣犹达生物医学科学Pew学者、生物化学系Joseph Opferman教授说。

Opferman长期从事MCL1研究。MCL1属于凋亡调控因子BCL2蛋白家族成员。然而不同于BCL2蛋白的是，MCL1也是胚胎发育和各种正常细胞类型生存的必要条件。这一蛋白还在癌细胞生存中发挥至关重要的作用。

然而直到现在，研究人员也不确定作为BCL2蛋白家族成员MCL1是如何随情况不同而改变功能的。BCL2蛋白被普遍认为是只在线粒体外膜发挥作用。

“在本研究中，我们证实MCL1具有两种形式和两种重要而完全不同的功能，”文章的第一作者、Opferman实验室研究生Rhonda Perciavalle博士说。线粒体外膜上的MCL1帮助保护细胞免于凋亡，线粒体内的MCL1帮助促进线粒体基质中能量生成。

利用各种实验技术，研究人员证实线粒体内的MCL1促进了内膜的正常结构。线粒体内部MCL1的丧失会阻碍细胞能量生成，由此影响细胞增殖。

“这些研究结果有助于解释为什么促存活分子MCL1丧失会导致显著的影响。我们现在正利用肿瘤模型来确定这一新发现的MCL1形式是否对癌细胞至关重要，”Opferman说。

Perciavalle说两种形式的MCL1有可能协同作用保护了癌细胞免于凋亡，为它们提供了燃料和营养维持它们不受限制的生长和扩散。

当前研究人员正在开展研究工作详细解析MCL1在正常细胞和癌细胞中线粒体内的作用机制。此外，研究人员对于两种版本的MCL1在各种不同情况下不同组织中的相对重要性也有浓厚的研究兴趣。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Anti-apoptotic MCL-1 localizes to the mitochondrial matrix and couples mitochondrial fusion to respiration

MCL-1, an anti-apoptotic BCL-2 family member that is essential for the survival of multiple cell lineages, is also among the most highly amplified genes in cancer. Although MCL-1 is known to oppose cell death, precisely how it functions to promote survival of normal and malignant cells is poorly understood. Here, we report that different forms of MCL-1 reside in distinct mitochondrial locations and exhibit separable functions. On the outer mitochondrial membrane, an MCL-1 isoform acts like other anti-apoptotic BCL-2 molecules to antagonize apoptosis, whereas an amino-terminally truncated isoform of MCL-1 that is imported into the mitochondrial matrix is necessary to facilitate normal mitochondrial fusion, ATP production, membrane potential, respiration, cristae ultrastructure and maintenance of oligomeric ATP synthase. Our results provide insight into how the surprisingly diverse salutary functions of MCL-1 may control the survival of both normal and cancer cells.