癌基因组测序证实Nature前文结论

　　

生物通报道：一直以来，科学家们都认为皮肤癌中最致命和最具威胁性的一类癌症与太阳光有关，2010年一个研究小组在Nature杂志上公布了肺癌与皮肤癌的癌症基因组，指出患有其中皮肤癌的患者由于受到了光照的影响，因而基因组发生了癌变。这说明皮肤癌实际上是可以预防的。今天（5月10）公布的另外一篇Nature文章又再次证明了这一观点，证实了慢性光照在其中扮演的重要角色，从而揭示了肿瘤形成新型遗传变化。

这种皮肤癌就是黑色素瘤，这是一种恶性程度极高的皮肤恶性肿瘤，病程进展迅速。黑色素瘤的发病率随人种、地域、种族的不同而存有所差异，白种人的发病率远高于黑种人高，我国虽属黑色素瘤的低发区，但进入21世纪后发病率却呈不断上升趋势。

黑色素瘤基因突变与重排

在这篇文章中，研究人员通过对25位患有该种疾病的患者样品进行测序分析，首次进行了黑色素瘤高分辨率分析。文章通讯作者之一，Broad研究院资深研究员Lynda Chin说，“人类黑色素瘤全基因组分析首次表明，在这种癌症类型中存在如此多的结构重排”，Chin教授之前在Dana-Farber研究院工作，目前已进入德州大学MD Anderson癌症中心，担任基因组医学部主任。

与预期的一样，研究人员在25个肿瘤样品的24个中发现了已知的BRAF和NRAS突变，这两个基因都是细胞生长过程中的重要信号分子。

还有另外一个突变也备受关注，那就是PREX2突变，这个突变出现在基因中断（genetic disruption）的一个交联处，此处基因中断可能可促进肿瘤生长。这些突变并不只是在通常开启致癌基因的热点处出现，也散布在这一基因片段各处，并且常常以另外一种癌症相关基因：抑癌基因被关闭的形式出现。

“这种突变模式看上去更像抑癌基因，但是从功能实验中，我们发现这更有可能是一个致癌基因”，文章的第一作者Michael F. Berger说。当PREX2正常工作的时候，它能与PTEN蛋白相互作用，后者正是一个抑癌因子。Chin教授原Dana-Farber实验室的小鼠实验证明，PREX2突变可以促进肿瘤以一种目前还并不十分了解的方式扩增。

证实之前的研究

除此之外，研究人员还证实了一些早期的发现，2010年科学家们分析了肺癌与皮肤癌的癌症基因组，发现黑素瘤患者的基因组有33,345个明显突变，肺癌患者的基因组有22,910个明显突变。这些突变并不均匀地分散在基因组上，而是集中出现在基因编码区域外围。

这项研究表明可通过追踪这些变异来测定致癌因素对癌症发生的影响程度大小。而这些针对致癌因素的追踪研究发现，其实皮肤癌和肺癌是可以预防的。

在这项研究中，研究人员也发现机体并未常受到光照的肿瘤出现区域中，每百万个碱基对中会出现3-14个突变，而经常进行高光照的病患样品，则每百万个碱基对中会出现111个突变。

在未常受到光照的机体区域肿瘤中出现了晒伤痕迹——比如脚底——证明了光照在黑色素瘤发生过程中的作用，美国非盈利黑色素瘤联盟科学项目部主任Laura Brockway-Lunardi说。

“黑色素瘤的发病率越来越高，尤其是在年轻女性当中，这可以归咎于光照以及室内照射”，Brockway-Lunardi说。

相关文章： Nature突破：癌症全基因组测序成果（免费）

更多技术资料：

免费索取：MiSeq个人型测序系统技术资料>> >>  

助力表观遗传研究，PacBio RS测序仪 最新技术资料> >>

（生物通：张迪）

原文摘要：

Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations
Melanoma is notable for its metastatic propensity, lethality in the advanced setting and association with ultraviolet exposure early in life1. To obtain a comprehensive genomic view of melanoma in humans, we sequenced the genomes of 25 metastatic melanomas and matched germline DNA. A wide range of point mutation rates was observed: lowest in melanomas whose primaries arose on non-ultraviolet-exposed hairless skin of the extremities (3 and 14 per megabase (Mb) of genome), intermediate in those originating from hair-bearing skin of the trunk (5–55 per Mb), and highest in a patient with a documented history of chronic sun exposure (111 per Mb). Analysis of whole-genome sequence data identified PREX2 (phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate-dependent Rac exchange factor 2)—a PTEN-interacting protein and negative regulator of PTEN in breast cancer2—as a significantly mutated gene with a mutation frequency of approximately 14% in an independent extension cohort of 107 human melanomas. PREX2 mutations are biologically relevant, as ectopic expression of mutant PREX2 accelerated tumour formation of immortalized human melanocytes in vivo. Thus, whole-genome sequencing of human melanoma tumours revealed genomic evidence of ultraviolet pathogenesis and discovered a new recurrently mutated gene in melanoma.