PNAS：新研究挑战癌症干细胞传统观点

　　

生物通报道  近期来自哥本哈根大学（CU）和美国劳伦斯伯克力国家实验室的研究人员的一个国际研究研究小组在乳腺癌研究中发现无干细胞特性的管腔样(Luminal-like)细胞也能形成较大的肿瘤，这一研究发现向当前普遍为人们所接受的理念：只有具有干细胞特性的基底样（basal-like）细胞才能形成侵袭性肿瘤提出了挑战。这一研究发现或有可能对于乳腺癌的诊断和治疗以及未来的个体化癌症用药产生重要的影响。相关研究成果发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

该研究的共同领导者、美国劳伦斯伯克力国家实验室的Mina Bissell说：“普遍的观点认为如果能够清除癌症干细胞，乳腺癌就能得到很好的治疗。然而现在我们发现一种没有明显干细胞特性的癌细胞亚群具有致瘤性和高度侵袭性。这些致瘤细胞亚群的存在告诉我们要完全根除肿瘤，不应仅针对一种基底样细胞亚群。”

该研究的共同领导者、哥本哈根大学Ole William Petersen说：“我们的研究发现让我们感到非常惊讶，因为我们原来猜测的是完全相反的情况。我们希望了解更多关于潜在肿瘤抑制特性的信息，于是我们着手确定了大量我们原本假定并非是肿瘤干细胞的大量肿瘤细胞的特征。

大多数的乳腺癌都起源于乳腺导管和乳腺小叶，在这些组织中基底细胞包绕着管腔细胞。人类乳腺癌细胞最常见的两种亚型因其与人类正常乳腺的两种主要细胞谱系相似，因此被命名为管腔样细胞和基底样细胞。在过去的数年里，人们普遍认为具有干细胞未分化特性的基底样细胞是侵袭性肿瘤的根源。然而由于大多数的乳腺癌都显示出管腔细胞分化，Petersen和Bissell协作研究了在基底样细胞内的管腔样分化细胞是否也有可能致瘤，或这些管腔样细胞是否需要获得基底样性状才会转为恶性。

Petersen 说：“我们利用了一些罕见的相互排斥的谱系标记物分离出了管腔样和基底样乳腺癌细胞，这使得我们能以相当的成功率进行单细胞克隆。我们从个体肿瘤、单细胞克隆细胞系和带有管腔样表型的复发癌细胞中富集了有或无显著基底样性状的细胞群。”

他们发现没有特异基底样性状的管腔样细胞完全能够在实验室小鼠中形成肿瘤，相比于基底样细胞，管腔样细胞形成的肿瘤体积更大。此外，侵袭测试表明这些管腔样细胞比基底样细胞更具有侵袭性。

Bissell 说：“我们的研究结果表明当前定义的基底样细胞并非是乳腺癌侵袭性的必要条件，单个肿瘤中存在多种具有致瘤特性的细胞。”

在这篇文章中，研究人员分离管腔样癌细胞的标记物是是一种聚糖milk mucin (MM)，这些糖分子普遍存在于细胞表面，对细胞信号传导至关重要。分离基底样癌细胞的标记物的CD271蛋白。MM聚糖可通过M18抗体检测。CD271标记物可通过ME20.4抗体检测。

在研究中，合作者们发现管腔样乳腺癌细胞能够形成大的侵袭性肿瘤是依赖于一种糖蛋白基因GCNT1的表达。Bissell实验室成员Kuhn认为这一研究发现对于乳腺癌具有潜在的临床意义。

 “人们越来越认识到聚糖在恶性行为中发挥重要作用，我们研究表明抑制GCNT1的活性可以抑制表达MM表位的管腔样癌细胞的侵袭行为，”Kuhn说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tumor initiating but differentiated luminal-like breast cancer cells are highly invasive in the absence of basal-like activity

The majority of human breast cancers exhibit luminal epithelial differentiation. However, most aggressive behavior, including invasion and purported cancer stem cell activity, are considered characteristics of basal-like cells. We asked the following questions: Must luminal-like breast cancer cells become basal-like to initiate tumors or to invade? Could luminally differentiated cells within a basally initiated hierarchy also be tumorigenic? To answer these questions, we used rare and mutually exclusive lineage markers to isolate subsets of luminal-like and basal-like cells from human breast tumors. We enriched for populations with or without prominent basal-like traits from individual tumors or single cell cloning from cell lines and recovered cells with a luminal-like phenotype. Tumor cells with basal-like traits mimicked phenotypic and functional behavior associated with stem cells assessed by gene expression, mammosphere formation and lineage markers. Luminal-like cells without basal-like traits, surprisingly, were fully capable of initiating invasive tumors in NOD SCID gamma (NSG) mice. In fact, these phenotypically pure luminal-like cells generated larger and more invasive tumors than their basal-like counterparts. The tumorigenicity and invasive potential of the luminal-like cancer cells relied strongly on the expression of the gene GCNT1, which encodes a key glycosyltransferase controlling O-glycan branching. These findings demonstrate that basal-like cells, as defined currently, are not a requirement for breast tumor aggressiveness, and that within a single tumor there are multiple “stem-like” cells with tumorigenic potential casting some doubt on the hypothesis of hierarchical or differentiative loss of tumorigenicity.