Nature reviews：癌症抗体的临床治疗

尽管基于抗体的治疗显示了极好的前景，目前研究人员也还只是刚刚开始观察和探查抗体在癌症控制和治疗方面的全面潜力。自1997年至今，共有12种抗体获得了FDA的批准用于治疗各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤，当前还有大量其他的治疗抗体正在开展早期和晚期临床试验。

　　

生物通报道  近年来利用单克隆抗体(mAbs)治疗癌症取得了相当大的成功。抗体药物偶联抗癌药成为了淋巴瘤和实体瘤强有力的新治疗选择，免疫调节抗体近来也取得了显著的临床成效。开发治疗抗体要深入了解癌血清学，蛋白质工程技术、作用及耐药机制，以及免疫系统与癌细胞间的相互作用。

在最新一期（4月刊）的《自然综述癌症》（Nature reviews cancer）杂志上发布了一篇题为“Antibody therapy of cancer”的综述文章，概述了开发癌症患者抗体治疗的基本策略，从临床前研究延展至人类试验。

上接：Nature reviews：癌症治疗抗体的开发

尽管基于抗体的治疗显示了极好的前景，目前研究人员也还只是刚刚开始观察和探查抗体在癌症控制和治疗方面的全面潜力。自1997年至今，共有12种抗体获得了FDA的批准用于治疗各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤（表3，详细请点击http://www.nature.com/nrc/journal/v12/n4/fig_tab/nrc3236_T3.html  ），当前还有大量其他的治疗抗体正在开展早期和晚期临床试验。相比于常规的化疗药物，大部分获得批准的抗体的毒性作用通常较轻微。获得诸如FDA等监管机制批准将这些抗体投入临床使用通常要求开展大型III期试验比较相对标准治疗这些抗体治疗的整体生存利益（表3）。然而在某些情况下，给予上市批准是基于替代标记物。例如，用于治疗胶质母细胞瘤的贝伐单抗（bevacizumab）、治疗复发性急性髓细胞白血病（AML）的吉妥单抗（gemtuzumab ozogamicin)是基于肿瘤反应率。帕尼单抗（panitumumab）批准治疗结直肠癌是基于无恶化存活期（progression-free survival）。偶然情况下，监管部门会基于II期试验数据给予批准，当它被认为对少有治疗选择的疾病显示出极大的前景时，例如用贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤患者。

利用治疗性mAbs治疗实体瘤患者最成功的是几种靶向ERBB家族（包括EGFR）和VEGF的抗体。近期的研究数据表明用EGFR特异性抗体治疗结直肠癌患者，只有代谢野生型KRAS的患者在反应、疾病控制和生存上获得改善，因此这些药剂仅获得批准用于治疗无KRAS突变的结直肠癌患者。曲妥珠单抗也仅限用于ERBB2高水平表达的患者，这是因为研究表明这一群体能够从曲妥珠单抗治疗中获得最大的利益。还有一些例子也表明预测性的生物标记物对最佳患者选择和获得监控机构及资金批准具有极其重要的影响。由于这些抗体在临床上获得成功，临床前数据证实用抗体针对不同的受体或同一受体的不同表位引起组合信号阻断改善了肿瘤反应（以及逆转了对单一药剂的耐受），大量用作联合治疗的抗体的临床试验当前正在积极开展。

当前有许多抗体获得批准用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括非偶联抗体和用于将同位素及药物或毒素传递至癌细胞的抗体（表3）。I Rituximab在治疗CD20阳性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞性白血病中获得了相当大的成功。131I和90Y标记的CD20偶联物的放射免疫治疗也在NHL患者中显示出改善了肿瘤反应率和无恶化存活期。有趣的是，抗体-药物或抗体-毒素偶联物在血液系统恶性肿瘤中显示出了高效能。其中有两个已经获得了FDA批准：吉妥单抗治疗CD33阳性AML的老年患者（已在2010年6月被撤回，由于一项上市后II期试验显示用吉妥单抗治疗和化疗治疗AML患者相比于单独采用化疗无明显的生存改善）；另一个近期获得批准的是brentuximab vedotin用于治疗CD30阳性的霍奇金氏淋巴瘤患者。这些抗体偶联物为抗体选择性向癌细胞传递负荷药物提供了首个原则上的证明。相似的策略采用抗体-药物偶联物曲妥珠单抗emtansine用于治疗晚期ERBB2阳性乳腺癌患者当前正在开展III期试验(NCT00829166 和 NCT01120184)。

应该指出的是除美国之外，在别的地区还有一些其他的抗体也获得了批准用于癌症。卡妥索单抗(Catumaxomab)，一种抗CD3和上皮细胞粘附分子（EPCAM）的小鼠双特异性抗体，在欧盟获得批准用于治疗EPCAM阳性肿瘤的恶性腹水患者。尼妥珠单抗（ Nimotuzumab），一种抗EGFR的人化IgG抗体，在一些亚洲、南美和非洲国家获批用于治疗头颈部癌症、神经胶质瘤和鼻咽癌。最后，抗体Vivatuxin（上海美恩生物技术有限公司），一种抗细胞内DNA相关抗原的131I放射性标记IgG1κ嵌合单抗，获得了中国药品监管机构的批准用于治疗恶性肺癌。

（生物通：何嫱）

Antibody therapy of cancer.Nature Reviews Cancer 12, 278-287 (April 2012) | doi:10.1038/nrc3236

Despite the great promise of antibody-based therapies, we are only beginning to see and explore the full potential of antibodies in the control and therapy of cancer. Since 1997, 12 antibodies have received approval from the FDA for the treatment of various solid tumours and haematological malignancies (Table 3), and a large number of additional therapeutic antibodies are currently being tested in early stage and late-stage clinical trials (ClinicalTrials.gov; see Further information)……