Cancer cell：癌症治疗的新策略

　　

生物通报道  来自冷泉港实验室的科学家们在新研究中证实介导药物改变癌症与肿瘤微环境的互作，或可显著改善常见癌症对现有常规化疗药物的反应。相关研究论文发布在4月17日的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。

在这篇文章中，冷泉港实验室的助理教授Mikala Egeblad和她的研究团队利用“活体”显微镜技术观察了小鼠肿瘤中的癌细胞对广泛使用的化疗药物阿霉素（doxorubicin）产生反应的机制。他们发现选择性抑制两个调控肿瘤微环境的因子——基质金属蛋白酶（MMPs）和称之为炎症趋化因子（chemokines）的一类免疫信号分子，可使小鼠乳腺癌对化疗药物更敏感。

众所周知，癌细胞中的遗传突变和表观遗传学改变可促使细胞抵抗治疗。然而肿瘤中癌细胞的周围还有许多其他的细胞，令人惊讶的是对于这些非癌性细胞——“基质”细胞分泌的因子（组成了肿瘤的微环境）如何影响药物耐受却所知甚少。

Egeblad研究小组利用实时显微成像技术详查了癌细胞在不同肿瘤微环境下对阿霉素的反应。获得的时移影像揭示了药物流经和漏出肿瘤血管的过程；药物在不同进展阶段的肿瘤中杀死癌细胞的方式和速率；以及在给药过程中和给药后，肿瘤细胞与周围基质组织细胞互作的动态。

Egeblad 说：“我们可以清楚地看到微环境严重影响了药物反应。尤其是通过调控穿过和环绕肿瘤的血管的通透性。此外也受到局部招募的炎性细胞的影响。”

从微观层面看，研究人员发现对阿霉素耐药与肿瘤分期相关。持续观察给药后肿瘤，观测结果表明这一反应与血管输送阿霉素至癌细胞的能力相关联，不早也不晚，刚好在肿瘤形成的中间阶段这一反应相对最好。

根据Egeblad所说，当他们构建出缺失MMP9编码基因的遗传工程小鼠时，证实这些小鼠具有明显渗漏的血管，并由此对应着更好的阿霉素反应。

Egeblad指出现有的MMP酶化学抑制剂在临床试验中遭遇失败。“但是我们的数据表明这些或其他可以影响血管通透性的的药物可用于帮助获得更好的化疗反应。”

冷泉港实验室研究人员获得的另一个重要发现就是在化疗过程中髓样细胞——肿瘤最常见非癌性细胞类型中的一种炎性细胞——被招募到了肿瘤位点。髓样细胞往往被招募到细胞的死亡位点。研究人员发现这种吸引，称之为趋化现象，是一类称之为趋化因子的免疫细胞招募分子成员CCL2激活信号所致。

通过敲除编码CCR2（CCL2受体）的基因，研究小组成功减少了招募至肿瘤的髓样细胞。更为重要的是，这导致了肿瘤对于阿霉素和另一种常规化疗药物顺铂（cisplatin）的反应的显著增高。这一发现具有非常重要的意义，因为它为我们指出了一条潜在促进化疗药物癌细胞杀伤效应的新途径。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Imaging Tumor-Stroma Interactions during Chemotherapy Reveals Contributions of the Microenvironment to Resistance

Little is known about the dynamics of cancer cell death in response to therapy in the tumor microenvironment. Intravital microscopy of chemotherapy-treated mouse mammary carcinomas allowed us to follow drug distribution, cell death, and tumor-stroma interactions. We observed associations between vascular leakage and response to doxorubicin, including improved response in matrix metalloproteinase-9 null mice that had increased vascular leakage. Furthermore, we observed CCR2-dependent infiltration of myeloid cells after treatment and that Ccr2 null host mice responded better to treatment with doxorubicin or cisplatin. These data show that the microenvironment contributes critically to drug response via regulation of vascular permeability and innate immune cell infiltration. Thus, live imaging can be used to gain insights into drug responses in situ.