癌症研究领头人Cancer Cell解析促癌基因

　　

生物通报道：来自哈佛麻省Broad研究院癌症项目的负责人Todd Golub领导其研究小组，在癌症研究领域获得了不少指导性成果，比如癌症基因组普查方法，癌细胞系百科全书，还有应用工具Connectivity map等，近期他又在最新（4月17日）Cancer Cell杂志上发表题为“Chemical Genomics Identifies Small-Molecule MCL1 Repressors and BCL-xL as a Predictor of MCL1 Dependency”的文章，解析了一种关键基因：MCL基因在肿瘤发生发展过程中扮演的重要作用。

Mcl1（myeloid cell leukemia-1）基因是Bcl-2家族的一个成员，在凋亡调控中具有重要作用，之前的研究曾发现Mcl-1表达和调节异常与血液恶性肿瘤的发生和发展有关，因此对Mcl1的深入研究具有重要意义。

在这篇文章中，研究人员发现这一基因编码的蛋白有助于细胞存活，并且针对于此，他们还进行了抑制MCL1基因表达的化学基因组筛选，结果从中找到了一种天然化合物：雷公藤，并提出雷公藤的作用机制——这一化合物可能是一种经典的转录酶抑制剂，可以抑制所有基因的表达。但如果使用一个转录酶抑制剂的剂量，大多数基因转录会以一个温和的速度减少，而MCL1的水平会急剧下降。

Golub教授表示，“MCL1基因作为癌症治疗靶标的效果虽然并不明显”，“但是目前已经确认MCL1是肿瘤细胞中需要被关闭的因子，然而我们也面临着另外两个问题：我们并u币指导肿瘤生长是否依赖于MCL1，以及还没有发现能用于药物研发的通路。而这篇论文则直击这两大挑战。”

研究人员鉴定了能降低MCL1基因表达的几种化学成分，并且揭示了MCL1和促进肿瘤生存基因（BCL-XL）之间的关系。除此之外，他们还分析了近3000个化合物，寻找那些能抑制MCL1表达的化合物。

在这项研究中，集合了Golub教授取得的多项成果，首先这一研究利用之前其参与发表的癌症细胞株百科全书（CCLE）（详情见：Nature封面：首卷癌细胞系百科全书），以及RNAi筛选技术，以便更好地了解如何靶向作用于MCL1。

其次这项研究还采用了Golub教授与Eric Lander领导的团队共同构建的Connectivity Map（简称cmap），这是一个基因表达谱数据库，主要是利用小分子药物处理人类细胞后的基因表现差异，建立一个小分子药物、基因表现与疾病相互关连的生物应用数据库。

这一数据库研究论文发表在Science杂志上（2006 Sep 29;313(5795)），积累了上千个药物分子，每一种药物分子都会以不同浓度处理不同的细胞株，以及不同时间点。基因表达谱数据区分成正向调控基因群与负向调控基因群进行分析，以运算基因图谱的相似程度为主，最后打出分数。利用这一方法，Golub教授筛选到了雷公藤。

这项研究指出了临床研发MCL1抑制剂的方法，目前使用的许多抗癌药物都具有关闭MCL1基因表达的作用，这一研究说明可以找到那些对这种药物反应最大的肿瘤类型，并且随着新型MCL1通用性药物的研发，患者群体可以聚焦于临床试验。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Chemical Genomics Identifies Small-Molecule MCL1 Repressors and BCL-xL as a Predictor of MCL1 Dependency

Guo Wei, Adam A. Margolin, Leila Haery, Emily Brown, Lisa Cucolo, Bina Julian, Shyemaa Shehata, Andrew L. Kung, Rameen Beroukhim, Todd R. GolubSee

MCL1, which encodes the antiapoptotic protein MCL1, is among the most frequently amplified genes in human cancer. A chemical genomic screen identified compounds, including anthracyclines, that decreased MCL1 expression. Genomic profiling indicated that these compounds were global transcriptional repressors that preferentially affect MCL1 due to its short mRNA half-life. Transcriptional repressors and MCL1 shRNAs induced apoptosis in the same cancer cell lines and could be rescued by physiological levels of ectopic MCL1 expression. Repression of MCL1 released the proapoptotic protein BAK from MCL1, and Bak deficiency conferred resistance to transcriptional repressors. A computational model, validated in vivo, indicated that high BCL-xL expression confers resistance to MCL1 repression, thereby identifying a patient-selection strategy for the clinical development of MCL1 inhibitors.