TGF-β的肿瘤抑制和肿瘤促进作用

转化生长因子（TGF）-β是一种多功能的细胞因子，它以细胞或背景依赖的方式发挥着肿瘤抑制或肿瘤促进的作用。TGF-β信号的肿瘤抑制作用源自其诱导多个基因表达的能力。当癌症发展过程中引入突变或表观遗传修饰时，癌细胞逐渐耐受TGF-β信号的抑制作用。

　　

TGF-β信号以细胞和背景依赖的方式发挥着肿瘤抑制或肿瘤促进的作用。TGF-β信号的肿瘤抑制作用源自其诱导多个基因表达的能力，这些基因参与抑制细胞增殖、诱导凋亡、激活自噬、通过基质成纤维细胞抑制生长因子的信号、抑制炎症，以及抑制血管生成。这些作用维持了正常组织内的动态平衡，防止肿瘤形成的早期阶段。当癌症发展过程中引入突变或表观遗传修饰时，癌细胞逐渐耐受TGF-β信号的抑制作用。TGF-β信号通路的肿瘤抑制臂丧失，让癌细胞利用此通路来专门促进那些支持肿瘤发展的过程，包括细胞增殖、免疫抑制、血管生成、癌症干细胞自我更新、上皮间充质转化以及转移。了解TGF-β信号的肿瘤抑制或肿瘤促进作用的调节机制，可能具有治疗潜力，有望抑制几种不同类型的人类癌症的发展。

转化生长因子（TGF）-β是一种多功能的细胞因子，它以细胞或背景依赖的方式发挥着肿瘤抑制或肿瘤促进的作用。TGF-β通过异源四聚体受体复合物传递信号，这个受体复合物是由两个I型和两个II型的跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体组成的。与脂类结合之后，II型受体（TGF-β RII）将I型受体（TGF-β RI）磷酸化，在大部分细胞类型中导致Smad2和Smad3的招募和磷酸化，而在一些依赖I型受体表达的细胞中则招募Smad1和Smad5。激活的Smad蛋白与Smad4关联，转位到细胞核，在那里它们招募更多的转录调控因子，包括DNA结合转录因子、共激活因子、共抑制因子和染色体重塑因子，这些因子控制了许多靶基因的表达。它们的差异表达可能造成了TGF-β的细胞特异性响应。

尽管研究表明TGF-β的多个肿瘤抑制和肿瘤促进作用直接依赖于Smad信号，但TGF-β还会激活许多其他的信号通路，包括Ras/MAPK、Par6、RhoA/ROCK1、PI 3-K/Akt、p38和JNK，这些可能以Smad依赖或不依赖的方式，促进了TGF-β信号的癌症相关作用。这些信号通路的激活是细胞类型特异且背景依赖的。这篇生物简讯突出了受TGF-β信号调控的基因，以及这些基因抑制或促进肿瘤形成和发展的机制。

TGF-β的肿瘤抑制作用

（图片来自R&D Systems）

TGF-β通过诱导4EBP1和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂（p15、p21和p57）的表达来抑制细胞增殖。4EBP1与真核细胞起始因子4E（eIF4E）结合，抑制蛋白翻译（右下图），而p15、p21和p57通过抑制CDK-细胞周期蛋白复合物的活性，来阻止细胞周期进程，此复合物是G1/S转换所必需的（左图）。此外，TGF-β还抑制了Cdc25a磷酸酶的表达，这种酶也是CDK-细胞周期蛋白激活所必需的（左图），并负向调控了其他多个因子的表达，这些因子驱动了细胞周期进程和细胞增殖，包括Id蛋白（左图）、E2F（左图）和c-Myc（右上图）。

TGF-β的肿瘤促进作用

（图片来自R&D Systems）

肿瘤上皮细胞中的TGF-β信号通过诱导Snail1/2、ZEB1/2和HMGA2等转录因子的表达，促进了上皮间充质转化，这些转录因子抑制了上皮细胞粘附蛋白的表达，并诱导了间充质蛋白的表达。这些改变促使细胞极性和细胞间接触的丧失，使细胞获得一种迁移、浸润的表型，从而实现了癌细胞的播散。

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（原文由R&D Systems提供，生物通编译）

原文链接：http://www.rndsystems.com/BioBrief_2011i2.aspx。