Nature reviews：抗体介导肿瘤细胞杀伤机制

　　

生物通报道  近年来利用单克隆抗体(mAbs)治疗癌症取得了相当大的成功。抗体药物偶联抗癌药成为了淋巴瘤和实体瘤强有力的新治疗选择，免疫调节抗体近来也取得了显著的临床成效。开发治疗抗体要深入了解癌血清学，蛋白质工程技术、作用及耐药机制，以及免疫系统与癌细胞间的相互作用。

在最新一期（4月刊）的《自然综述癌症》（Nature reviews cancer）杂志上发布了一篇题为“Antibody therapy of cancer”的综述文章，概述了开发癌症患者抗体治疗的基本策略，从临床前研究延展至人类试验。

上接：Nature reviews：癌症抗体疗法

肿瘤细胞杀伤的机制

通过抗体导致肿瘤细胞杀伤的机制如图1所概述。这种细胞杀伤可概括为如下几种机制所致：抗体的直接作用（通过受体阻断或激动剂活性，诱导凋亡，或呈递药物或细胞毒性剂），免疫介导的细胞杀伤机制（包括，补体依赖性细胞毒性反应（CDC），抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和T细胞功能调控）；抗体对肿瘤血管和基质的特异性效应）。抗体Fc的功能对于通过CDC和ADCC介导的肿瘤细胞杀伤尤其重要。所有这些方法都已被成功地应用到临床中。终止肿瘤细胞信号（例如，借助西妥昔单抗cetuximab和曲妥珠单抗trastuzumab），主要通过ADCC诱导效应器功能（例如，通过利妥昔单抗rituximab）和免疫调节T细胞功能（例如，通过伊匹单抗ipilimumab），这些是最成功的策略，利用这些机制发挥作用的抗体均获得了批准（下文讨论）。

图1.抗体导致肿瘤细胞杀伤机制

a．通过受体激动剂活性引导直接肿瘤细胞杀伤，例如一种抗体结合到一个肿瘤细胞表面受体上激活它，导致凋亡（以线粒体为代表）。也可以通过受体拮抗剂活性介导，例如一种抗体结合到一个细胞表面受体上阻断二聚化，激酶激活和下游信号，导致增殖抑制和凋亡。抗体结合到酶上可以导致中和、信号阻断和细胞死亡，偶联抗体可用于将负载（例如药物、毒素、小分子干扰RNA或放射性同位素）传递给肿瘤细胞。

b.免疫介导的肿瘤细胞杀伤可通过诱导吞噬作用；补体激活；抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；遗传修饰的T细胞通过单链可变片段(scFv)靶向肿瘤；通过抗体介导抗原交叉递呈给树突状细胞激活T细胞；抑制T细胞抑制性受体例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA4)来完成。

c．通过血管受体拮抗或配体捕获诱导血管和基质细胞消融；基质细胞的抑制作用；向基质细胞传递毒素；向脉管系统传递毒素。MAC，膜攻击复合物；MHC，主要组织相容性复合物；NK，自然杀伤细胞。

尽管在临床取得成功的大多数抗体都是完整的免疫球蛋白G(IgG)分子，抗体构建及传递偶联细胞毒性药物仍采用了多种途径（表1）。近期用于临床的广泛的抗体工程方法如下综述

Antibody constructs	Examples of targets	Potential clinical use
scFv	CC49, ERBB2 and Le y	Imaging and cell targeting
Diabody	Le y and TAG-72	Imaging and drug delivery
Affibody	ERBB2	Imaging and drug delivery
Minibody	CEA and ERBB2	Imaging and drug delivery
Protein–Fc	Angiopoietin 1, angiopoietin 2, VEGFR1 and VEGFR2	Imaging and therapy
Intact IgG	CD20, CD33, EGFR, ERBB2 and VEGF	Imaging therapy and drug delivery
IgE and IgM	GM2	Therapy
Drug conjugates	CD30, CD33 and ERBB2	Therapy
Loaded nanoparticles	A33, EGFR and transferrin	Drug delivery
Bispecifics	CD19–CD3, EPCAM–CD3 and gp100–CD3	Therapy
CEA, carcinoembryonic antigen; EGFR, epidermal growth factor receptor; EPCAM, epithelial cell adhesion molecule; gp100, glycoprotein 100; Ig, immunoglobulin; Le y , Lewis Y antigen; scFv, single-chain variable fragment; TAG-72, tumour-associated glycoprotein 72; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, VEGF receptor.

 

（生物通：何嫱）

 

下接：Nature reviews：癌症抗体治疗靶向抗原

 

生物通推荐原文摘要：

Antibody therapy of cancer.Nature Reviews Cancer 12, 278-287 (April 2012) | doi:10.1038/nrc3236

The use of monoclonal antibodies (mAbs) for cancer therapy has achieved considerable success in recent years. Antibody–drug conjugates are powerful new treatment options for lymphomas and solid tumours, and immunomodulatory antibodies have also recently achieved remarkable clinical success. The development of therapeutic antibodies requires a deep understanding of cancer serology, protein-engineering techniques, mechanisms of action and resistance, and the interplay between the immune system and cancer cells. This Review outlines the fundamental strategies that are required to develop antibody therapies for cancer patients through iterative approaches to target and antibody selection, extending from preclinical studies to human trials.