Nature reviews：癌症抗体疗法

　　

生物通报道  近年来利用单克隆抗体(mAbs)治疗癌症取得了相当大的成功。抗体药物偶联抗癌药成为了淋巴瘤和实体瘤强有力的新治疗选择，免疫调节抗体近来也取得了显著的临床成效。开发治疗抗体要深入了解癌血清学，蛋白质工程技术、作用及耐药机制，以及免疫系统与癌细胞间的相互作用。

在最新一期（4月刊）的《自然综述癌症》（Nature reviews cancer）杂志上发布了一篇题为“Antibody therapy of cancer”的综述文章，概述了开发癌症患者抗体治疗的基本策略，从临床前研究延展至人类试验。

在过去的15年里，癌症抗体治疗已逐渐建立起来，现在成为了治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤最成功及最重要的策略之一。癌症抗体治疗的基础可追溯至20世纪60年代最初通过血清学技术检测到肿瘤细胞的抗原表达。辨别细胞表面抗原揭示了相比于正常组织，人类癌症广泛过表达、突变或选择性表达的靶标。鉴别适用于抗体治疗的抗原是科学家们所面临的一个关键性挑战。这种疗法可通过改变抗原或受体的功能（例如采用激动剂或拮抗剂）或将特异性药物偶联到靶向特定抗原的抗体上来发挥功能。

可以改变抗体药代动力学、效应器功能、大小和免疫原性的分子技术成为了开发抗体治疗的关键元素。来自癌症患者抗体临床试验的研究数据揭示了利用迭代法选择抗原靶标和最佳抗体的重要性，其中涉及抗体的亲和力与亲合力（affinity and avidity），抗体构建体选择，治疗方法（例如信号终止或免疫效应功能），以及需要严格检测早期临床试验中抗体的药代动力学和药效特性。该文章概述了将单克隆抗体(mAbs) 转化为供人类使用的药剂所需的必要步骤，抗体在治疗癌症方面的成果，靶标和构建体选择中的挑战，以及免疫系统在抗体治疗中的关键性作用。

癌症血清学

关于抗体可作为癌症诊断和治疗的“灵丹妙药”这一想法存在由来已久，在19世纪末发现抗体后不久便出现了。在随后的数十年里科学家们付出巨大的努力包括用人类癌症免疫各种动物物种，希望能够生成带有某种程度癌症特异性的抗血清。尽管多次声称成功，也经历了不少争议，除发现结肠癌和其他癌症的标记物癌胚抗原（CEA），以及肝细胞癌标记物α-甲胎蛋白之外，并未获得很多具有持久价值的成果。近交系小鼠的开发开启了癌症血清学研究的一个新时代，细胞毒性试验出现成为了分析同种抗体细胞表面反应的一种强有力的工具。这使得人们认识到细胞表面是一个具有高度差异的结构。

鉴别细胞表面分化抗原，最初用于区分淋巴细胞亚群，却为生物和生物医学科学的巨大变革创造了条件。杂交瘤技术和诸如荧光活化细胞分选系统（FACS）等分析工具的开发成为了这场变革的推动力。鉴于这些卓越的进展，癌症免疫学家们重新开始研究寻找人类癌症特异性抗原，付出巨大的努力来解析带有mAbs的人类癌细胞表面结构。近年来的研究表明除了癌细胞表面抗原结构的改变，肿瘤基质细胞和血管细胞也表达了与正常细胞相区别的异常抗原。

因此，一张人类癌症表面抗原的详细图像正在出现，并随着生物信息学工具朝着构建完整癌症“'surface-ome”的最终目标迈出脚步。目前显而易见的是长期致力寻找的癌症特异性抗原组还尚未找到。相反却找到了主要是与癌细胞上抗原结合的抗体。尽管缺乏对癌细胞的绝对特异性，但是这些优先癌症反应性抗体却具备了目前尚未定义的所有靶向性治疗方法最高的肿瘤特异性。

下接：Nature reviews：抗体介导肿瘤细胞杀伤机制

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Antibody therapy of cancer.Nature Reviews Cancer 12, 278-287 (April 2012) | doi:10.1038/nrc3236

The use of monoclonal antibodies (mAbs) for cancer therapy has achieved considerable success in recent years. Antibody–drug conjugates are powerful new treatment options for lymphomas and solid tumours, and immunomodulatory antibodies have also recently achieved remarkable clinical success. The development of therapeutic antibodies requires a deep understanding of cancer serology, protein-engineering techniques, mechanisms of action and resistance, and the interplay between the immune system and cancer cells. This Review outlines the fundamental strategies that are required to develop antibody therapies for cancer patients through iterative approaches to target and antibody selection, extending from preclinical studies to human trials.