Cell：miRNA与心血管疾病（三）

　　

生物通报道  疾病往往是由于对生理和病理应激作出的异常或不适当的反应所致。在过去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)参与调控了这些情况下的细胞行为。在3月16日的《细胞》（Cell）杂志上，来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，综述了miRNA调控应激信号的新兴原理，并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA与心血管疾病（二）

许多心血管miRNAs建立了在疾病过程中影响表型开关的正反馈环路（图3D）。miR-21就是这类miRNAs中的一种，在对心脏压力作出反应时通过MAPK/ERK信号上调miR-21表达。miR-21可靶向MAPK/ERK级联的负调控因子Sprouty2 (Spry2)，因而进一步促进这一信号。系统给予胆固醇修饰的miR-21 antagomir被报道可在心脏成纤维细胞中减少MAPK信号，从而彻底防止和逆转压力负荷导致的心脏功能障碍、纤维化和肥大。令人惊讶的是，在小鼠中敲除miR-21并不会减少压力负荷或多种其他压力导致的心脏病。同样，用LNA修饰的寡核苷酸抑制miR-21并不能防止压力响应性病理性心脏重塑。这些不同的结果或许表明胆固醇修饰miR-21抑制剂的治疗活性是因为选择性的摄入到了关键的细胞类型中，或是这些分子的脱靶效应。此外，这些发现提出了一种可能性，即补偿机制可能克服了miR-21的缺失。

心脏压力还可通过激活钙调神经磷酸酶（calcineurin）效应子NFAT转录因子诱导miR-23a/27a/24-2簇表达。miR-23a转而抑制肌肉特异性泛素连接酶MuRF1，建立起正反馈回路导致压力依赖性的心脏肥厚（图3D）。利用miRNA抑制剂敲除miR-23a可对心脏压力产生耐受，通过抑制这一正反馈环路减轻心脏肥大。Calcineurin/NFAT信号还可以诱导miR-199a表达负调控抑制性NFAT激酶Dyrk1a，进一步放大心脏中的致病信号（图3D）。值得注意的是，有报道称抑制miR-199a不仅可以防止压力应激的心脏肥大和纤维化，还可以通过上调Dyrk1a活性逆转这些病理过程。此外还可通过VEGF-MAPK信号诱导miR-23a/27a/24-2簇表达，建立涉及这些miRNAs的另一个正反馈回路。这些miRNA可通过靶向MAPK抑制剂Spry2 和Sema6A，增强血管生成信号，促进血管生成（图3D）。这些miRNAs与视网膜的血管病变有关联，抑制它们代表着治疗这一疾病的一种潜在策略。

最后，我们描述的是可以双重靶向心血管应激反应，缓冲信号活性的正负调控因子。以miR-143/145簇为例，它调控了平滑肌细胞的表型开关。在血管平滑肌细胞去分化和过度增殖后，随之造成的血管损伤后动脉粥样硬化会造成血管腔阻塞。miR-143/145的表达会在平滑肌细胞去分化时增高，而在损伤和粥样硬化的血管中降低。恢复损伤动脉中miR-145表达可抑制平滑肌增殖和内膜生长。与此相矛盾的是，miR-143/145基因敲除的小鼠也同样耐受损伤导致的病理性血管重塑。因此，体内丧失或获得这些miRNA引起的是相似的表型。miR-143/145的这种促分化和抗增殖作用促成了对参与actin蛋白动力学、细胞骨架重构的基因的负调控以及对actin基因的调控 它的其中一个靶标就是转录抑制因子KLF4，KLF4能够抑制平滑肌细胞分化，促进增殖（图3E）。对抗这些活性的是myocardin辅激活蛋白MRTF-B，它能刺激平滑肌细胞分化，同样也是miR-145的靶标。尽管在体外研究中证实miR-143 和 145对平滑肌细胞分化至关重要，在小鼠中敲除其中一种或这两种miRNAs却未显示明显的血管异常。然而，这些小鼠显示的血管收缩受损，表明微妙的转化到了一个分化不足的表型。综上所述，现在的数据表明miR-143/145借助了这种模式并未在平滑肌细胞的初始分化中发挥主要作用。相反，通过平衡调控平滑肌去分化和增殖的正负调控子，这一miRNA簇维持了这一细胞的表型可塑性，促进了对损伤的适当（有时是病理性的）反应。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease

Disease is often the result of an aberrant or inadequate response to physiologic and pathophysiologic stress. Studies over the last 10 years have uncovered a recurring paradigm in which microRNAs (miRNAs) regulate cellular behavior under these conditions, suggesting an especially significant role for these small RNAs in pathologic settings. Here, we review emerging principles of miRNA regulation of stress signaling pathways and apply these concepts to our understanding of the roles of miRNAs in disease. These discussions further highlight the unique challenges and opportunities associated with the mechanistic dissection of miRNA functions and the development of miRNA-based therapeutics.