PNAS：癌症“万能抗体”（下）

　　

生物通报道  来自斯坦福大学医学院的研究人员报告称开发出一种新型单抗，他们用这种单抗治疗移植人类肿瘤的实验小鼠，证实可使移植肿瘤缩小或消失。这一研究成果发表在3月26日的《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上。

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在当前的研究中，Willingham与博士后Jens-Peter Volkmer收集了各种人类肿瘤的手术样本，包括卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、肝癌和前列腺癌。为了做到这一点，他们向来自全国各地医学院的临床专家，包括肿瘤学、泌尿外科学、妇产科学、放射肿瘤学、病理学、血液学、神经外科、血液学、病理学、耳鼻咽喉科学和肝病学领域的专家寻求了帮助。

他们发现几乎所有他们检测的人类癌细胞都表达CD47，相比于正常细胞通常以较高水平表达（平均大约高3倍多）。此外，癌细胞表达大量CD47的患者相比于患有相似癌症表达低水平CD47的患者寿命要短。这表明在某些类型肿瘤中分析CD47的表达水平可能对于患者和医生而言是一种有价值的预后手段。

Willingham和Volkmer随后将不同的人类肿瘤细胞移植到了小鼠体内匹配的位置——例如乳腺癌肿瘤就移植到乳房脂肪垫，卵巢癌肿瘤就移植到腹部。一旦肿瘤构建起来（2周或以上），他们就用抗CD47抗体治疗动物。

研究人员发现大多数构建的肿瘤开始缩小，甚至在某些情况下接受抗体治疗数周内小鼠肿瘤竟然消失了。在一个案例中，抗体治疗治愈了5只注入相同乳腺癌细胞的小鼠。当肿瘤消失时，研究人员停止了治疗，随后对小鼠进行了4个月的监控也未发现有肿瘤复发的迹象。

“这些结果表明抗CD47抗体可以通过阻断CD47向巨噬细胞传递‘不吃我’信号而显著抑制实体瘤生长，”作者们断定。

Weissman 说：“如果肿瘤是高度侵袭性的，这一抗体也能阻断转移。很明显肿瘤为了在体内生存，它不得不寻找某种途径逃逸先天免疫系统细胞。”先天免疫系统是人体对抗诸如细菌和病毒之类的病原体的第一道防线。不同于抗体给予的获得性免疫以及识别和对抗特异分子的T细胞，先天免疫系统的细胞，例如巨噬细胞对于各种威胁做出的是非特异性应答。

研究人员的方法并没有对每一只动物都发挥作用。有一组移植了来自一位患者乳腺癌细胞的小鼠并没有从抗体治疗中受益。Weissman 说：“当然还有更多的东西需要了解。我们需要更多地了解巨噬细胞与肿瘤细胞间的关系，以及如何将更多的巨噬细胞吸引至肿瘤处。”他建议可以在抗体治疗前先通过手术或放疗减少肿瘤的大小，这将使治疗更为有效。另一种选择就是利用CD47之外的第二抗体进一步刺激巨噬细胞或其他细胞杀伤癌细胞。

尽管改良治疗将可能有益，但单抗治疗效应的研究结果也显示了希望，并为推动进一步开展研究创造了条件。“我们认为这些结果表明我们应该加快进程，但也需要谨慎开展多种实体瘤的临床试验，”Weissman说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors

CD47, a “don't eat me” signal for phagocytic cells, is expressed on the surface of all human solid tumor cells. Analysis of patient tumor and matched adjacent normal (nontumor) tissue revealed that CD47 is overexpressed on cancer cells. CD47 mRNA expression levels correlated with a decreased probability of survival for multiple types of cancer. CD47 is a ligand for SIRPα, a protein expressed on macrophages and dendritic cells. In vitro, blockade of CD47 signaling using targeted monoclonal antibodies enabled macrophage phagocytosis of tumor cells that were otherwise protected. Administration of anti-CD47 antibodies inhibited tumor growth in orthotopic immunodeficient mouse xenotransplantation models established with patient tumor cells and increased the survival of the mice over time. Anti-CD47 antibody therapy initiated on larger tumors inhibited tumor growth and prevented or treated metastasis, but initiation of the therapy on smaller tumors was potentially curative. The safety and efficacy of targeting CD47 was further tested and validated in immune competent hosts using an orthotopic mouse breast cancer model. These results suggest all human solid tumor cells require CD47 expression to suppress phagocytic innate immune surveillance and elimination. These data, taken together with similar findings with other human neoplasms, show that CD47 is a commonly expressed molecule on all cancers, its function to block phagocytosis is known, and blockade of its function leads to tumor cell phagocytosis and elimination. CD47 is therefore a validated target for cancer therapies.