PNAS：癌症“万能抗体”（上）

　　

生物通报道  来自斯坦福大学医学院的研究人员报告称开发出一种新型单抗，他们用这种单抗治疗移植人类肿瘤的实验小鼠，证实可使移植肿瘤缩小或消失。这一研究成果发表在3月26日的《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上。

领导这一研究的是斯坦福大学的干细胞生物学与再生医学研究院主任Irving L. Weissma教授，Weissman教授是世界顶级的生物医药科学家，免疫学、癌生物学、干细胞、肿瘤免疫和细胞治疗等领域的权威，美国国家科学院和国家医科院两院院士，文理科学院院士。他曾在世界上最早发现、分离和纯化造血干细胞，并成功用于癌的细胞移植治疗，被誉为“干细胞科学的鼻祖”。数十年来Weissman教授处于基础研究和临床应用国际前沿，发表高水平论文数百篇，创办和共同创办数家著名生物技术和生物医药公司，获得美国和国际各类重大奖项和高级荣誉多项。

该抗体是通过遮盖癌细胞上的一种蛋白标记而发挥功能的。癌细胞通常借助这种蛋白标记来保护自身逃逸免疫系统中的巨噬细胞和其他细胞。科学家们在多种肿瘤样品包括人类乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、肝癌和前列腺癌中对这些结果进行了验证。

这是第一种被证明能广泛有效对抗多种人类实体瘤的抗体，并在实验动物中显示出了一些明显的治疗效应。研究人员急切希望能在未来两年内开展I期和II期临床实验。

Weissman 说：“阻断这一‘不吃我’信号可以抑制小鼠体内几乎所有我们测试的人类肿瘤的生长，并且只有极轻微的毒性。该研究最终证实CD47这一蛋白是治疗人类癌症的一个理想及有前景的靶点。”

此外，该抗体治疗还显著地抑制了肿瘤在动物体内转移的能力。

美国麻省理工怀特黑德生物医学研究所生物学教授Robert Weinberg （未参与这一研究）说：“这是一项令人兴奋的研究，必将引发世界研究的浪潮，设计将这一策略转变为有用的治疗。调动免疫系统攻击实体瘤是数十年来大量癌症研究者的一个长期目标。”

在过往的研究中，Weissman实验室曾证实CD47正常表达于外周血干细胞表面保护这些干细胞免于巨噬细胞的攻击。巨噬细胞在体内巡逻排查入侵物或恶性细胞，但有时候它们也会抓错目标。CD47提示巨噬细胞释放它们错误捕获的细胞。

Weissman和同事过去还证实某些类型的癌细胞——尤其是那些血液肿瘤例如白血病和淋巴瘤的细胞——找到了一条途径来应对免疫系统，它们在细胞自身表面表达CD47，利用这一“不吃我信号”来获益。在2010年，他们发现利用一种特异的抗体来阻断CD47。再加上另一种抗体进一步刺激巨噬细胞杀伤能力就可以治疗某些移植人类非霍奇金淋巴瘤的小鼠。但是直到现在都并不清楚这在人类实体瘤中具有多么广泛或临床上的重要意义。

下接：PNAS：癌症“万能抗体”（下）

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors

CD47, a “don't eat me” signal for phagocytic cells, is expressed on the surface of all human solid tumor cells. Analysis of patient tumor and matched adjacent normal (nontumor) tissue revealed that CD47 is overexpressed on cancer cells. CD47 mRNA expression levels correlated with a decreased probability of survival for multiple types of cancer. CD47 is a ligand for SIRPα, a protein expressed on macrophages and dendritic cells. In vitro, blockade of CD47 signaling using targeted monoclonal antibodies enabled macrophage phagocytosis of tumor cells that were otherwise protected. Administration of anti-CD47 antibodies inhibited tumor growth in orthotopic immunodeficient mouse xenotransplantation models established with patient tumor cells and increased the survival of the mice over time. Anti-CD47 antibody therapy initiated on larger tumors inhibited tumor growth and prevented or treated metastasis, but initiation of the therapy on smaller tumors was potentially curative. The safety and efficacy of targeting CD47 was further tested and validated in immune competent hosts using an orthotopic mouse breast cancer model. These results suggest all human solid tumor cells require CD47 expression to suppress phagocytic innate immune surveillance and elimination. These data, taken together with similar findings with other human neoplasms, show that CD47 is a commonly expressed molecule on all cancers, its function to block phagocytosis is known, and blockade of its function leads to tumor cell phagocytosis and elimination. CD47 is therefore a validated target for cancer therapies.