流感病毒的“秘密武器”

　　

生物通报道：正值流感盛行季节，来自洛克菲勒大学等处的研究人员发表了题为“Suppression of the antiviral response by an influenza histone mimic”的文章，指出了流感病毒之所以能从宿主免疫系统中逃逸出来的“秘密武器”：模拟宿主细胞组蛋白，从而影响宿主基因表达，达到抑制了宿主细胞产生抗病毒蛋白的目的，这一成果公布在Nature杂志上。

文章的通讯作者是洛克菲勒大学Ivan Marazzi和Alexander Tarakhovsky教授，Tarakhovsky教授曾在组蛋白修饰方面获得重要发现，比如曾发现名为I-BET的抑制因子能干涉BET家族某些成员与乙酰化组蛋白的结合，这抑制巨噬细胞中“促炎”基因的激发，在一个炎症小鼠模型中具有免疫调制活性。对于这一最新成果，他表示，“我总是着迷于仿生学，甚至在我办公室里还放置着水箱，希望能学习模拟鱼类”，在这项研究中，他们就发现了针对组蛋白的模拟，将帮助病毒抑制抗病毒应答。

组蛋白是基因功能的必要调控因子。NH2-端部或组蛋白的尾巴可以进行翻译后修饰，对控制基因功能的蛋白复合物的组装来说起一个脚手架的作用。这样的修饰改变了组蛋白与DNA的相互作用，反过来导致了染色体的动力学变化，引起染色体特殊区域去折叠或是招募其它的蛋白质到特殊的位点。因此，通过调节DNA特殊区域的可接近性，表观遗传修饰能够调节基因表达。

在这篇文章中，研究人员发现流感病毒的免疫抑制性NS1蛋白能携带一个与组蛋白相似的序列，模仿组蛋白H3的关键特征，其中包括与关键转录调控因子的结合，所以该病毒能够劫持宿主的转录机器。研究人员还提出NS1之间以及与转录伸长复合物Paf1C的相互作用，是宿主抗病毒反应的关键，因而确认Paf1蛋白是利用合成Paf1拮抗剂进行消炎治疗的一个候选药物。

流感病毒的NS1蛋白是一个关键致病因子，它通过多种机制、包括双链RNA的结合和隔离来拮抗宿主的抗病毒反应。在2008年Nature杂志上的一篇论文中，研究人员利用在2004年越南禽流感爆发期间分离出的一个恶性H5N1禽流感病毒毒株，确定了全长NS1蛋白的结构，他们发现这一分子的RNA结合区域与非H5N1毒株的RNA结合区域相比有微妙的差别，而效应子区域则有较大改变。这两个区域以某种方式发生相互作用，形成小管，后者可能会隔离双链RNA，从而让病毒躲过宿主的先天免疫反应。

研究人员发现当人类肺部组织的细胞被H3N2病毒感染时，快速诱导基因的转录被抑制。但是当细胞被突变过的不能结合PAF1C的H3N2病毒感染时，这些基因的转录不会被影响。而且研究人员也通过深入实验，证明NS1组蛋白样的尾巴与PAF1C的相互作用会影响抗病毒基因的转录。因此组蛋白模拟可能会支持病毒感染。

这项研究对于流感研究具有重要的意义，NS1蛋白在不同病毒中是不同的，而其“尾巴”可能就是NS1蛋白最多变的部位之一了，一些流感病毒，比如H1N1就完全没有NS1尾巴。这项研究的研究人员计划分析是否NS1尾巴有助于流感病毒长期存在于宿主体内。 （生物通：万纹）

原文摘要：

Suppression of the antiviral response by an influenza histone mimic

Viral infection is commonly associated with virus-driven hijacking of host proteins. Here we describe a novel mechanism by which influenza virus affects host cells through the interaction of influenza non-structural protein 1 (NS1) with the infected cell epigenome. We show that the NS1 protein of influenza A H3N2 subtype possesses a histone-like sequence (histone mimic) that is used by the virus to target the human PAF1 transcription elongation complex (hPAF1C). We demonstrate that binding of NS1 to hPAF1C depends on the NS1 histone mimic and results in suppression of hPAF1C-mediated transcriptional elongation. Furthermore, human PAF1 has a crucial role in the antiviral response. Loss of hPAF1C binding by NS1 attenuates influenza infection, whereas hPAF1C deficiency reduces antiviral gene expression and renders cells more susceptible to viruses. We propose that the histone mimic in NS1 enables the influenza virus to affect inducible gene expression selectively, thus contributing to suppression of the antiviral response.