Cell：miRNA与癌症（三）

　　

生物通报道  疾病往往是由于对生理和病理应激作出的异常或不适当的反应所致。在过去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)参与调控了这些情况下的细胞行为。在3月16日的《细胞》（Cell）杂志上，来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，综述了miRNA调控应激信号的新兴原理，并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA与癌症（二）

在癌细胞中参与正负反馈环是另一种miRNA常见的作用机制。这一点可通过miR-146a很好的证明， miR-146a通过NF-  B信号激活，然后再通过靶向该信号的两个上游激活因子TRAF6和 IRAK1（图2C），负反馈作用于这一信号级联反应。在小鼠中敲除miR-146a可以提高脾细胞中NF-  B的活性，由此导致NF-  B依赖性的骨髓样肉瘤形成。也有研究证实NF-  B信号通路在某些情况下利用了miRNA介导的正反馈环路。NF-  B可以转激活LIN28B，LIN28B编码的RNA结合蛋白可阻断let-7前体的加工，加速翻转。Lin28B依赖性的let-7下调可导致let-7靶蛋白IL-6上调，进一步刺激NF-  B。一旦被激活，该环路就会从一个稳定的状态转换到另一个状态，持续生成的IL-6激活促癌STAT3信号通路，let-7的下调会失去对致癌靶蛋白包括MYC, KRAS和 HMGA2的抑制作用。Myc也可直接转激活LIN28B，由此降低它的负调控因子let-7的表达，形成一个重叠的正反馈回路。其他似乎参与了类似正反馈信号通路执行致癌信号程序的miRNAs包括miR-21和miR-143/145。借助于MAPK/ERK信号激活，miR-21可以抑制这一信号级联反应的负调控因子。而当miR-143/145靶向的Kras激活时，miR-143/145会受到抑制（图2D）。在这些例子中，恢复正常的miRNA活性将导致负反馈环路恢复，正反馈回路阻断，由此降低致癌信号。

最后，我们认为miRNAs执行了信号缓冲（signal-buffering）的作用。通过靶向信号通路的正负调控因子，这些miRNAs有可能在不同的细胞环境下促进或是抑制了肿瘤形成，这取决于哪个靶标对特定细胞类型发病机制最至关重要。miR-26家族似乎就复合这一模式（图2E）。在肝细胞癌（HCC）中miR-26a 和 miR-26b水平往往降低，这些miRNAs的低表达与患者的缩短生存期相一致。在肝癌细胞系中表达miR-26a可抑制多种G1期 cyclins蛋白部分诱导细胞周期阻滞，将miR-26a导入HCC小鼠模型中可有效抑制肿瘤形成。而与之相反的是，在肝癌中发挥肿瘤抑制作用的miR-26，在神经胶质瘤中这一miRNA家族却起的是促肿瘤形成功能。miR-26a在小鼠模型中加速了PDGF诱导的神经胶质瘤形成，最有可能是因为miR-26a直接靶向了PTEN，一个在许多癌症类型中的关键肿瘤抑制因子。很显然还需要开展更多的研究更进一步确定miR-26促癌或抗癌功能占主导地位的细胞环境的特征，以及这些相反活性下的全套靶标。尽管如此，这个例子还是突现了不同的表型输出有可能是由于miRNA介导对由正负调控因子组成的复杂靶向网络的异常调控所致。

下接：Cell：miRNA与心血管疾病（一）

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease

Disease is often the result of an aberrant or inadequate response to physiologic and pathophysiologic stress. Studies over the last 10 years have uncovered a recurring paradigm in which microRNAs (miRNAs) regulate cellular behavior under these conditions, suggesting an especially significant role for these small RNAs in pathologic settings. Here, we review emerging principles of miRNA regulation of stress signaling pathways and apply these concepts to our understanding of the roles of miRNAs in disease. These discussions further highlight the unique challenges and opportunities associated with the mechanistic dissection of miRNA functions and the development of miRNA-based therapeutics.