Cell：miRNA与癌症（一）

　　

生物通报道  疾病往往是由于对生理和病理应激作出的异常或不适当的反应所致。在过去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)参与调控了这些情况下的细胞行为。在3月16日的《细胞》（Cell）杂志上，来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，综述了miRNA调控应激信号的新兴原理，并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA的生物合成与功能

miRNA与癌症

最初表明miRNAs在人类疾病中发挥重要作用的数据来自于癌细胞的miRNA功能研究。几个因素促成了在这一病理背景下早期评估miRNA的重要性。首先，20世纪90年代初科学家们最早发现的miRNA是线虫中的lin-4 和let-7，当它们丧失功能时，诱发了肿瘤生物学的某些方面。在lin-4 和 let-7突变体中，特定的干细胞谱系无法在幼虫的适当阶段发生分化，维持了早期阶段的分裂特性，并在进入成虫阶段后继续发生细胞分裂。随后，研究人员在果蝇中发现了调控细胞增殖和凋亡的miRNAs，进一步确定了这些调控RNAs与癌症相关信号通路之间的关联。同时Croce和同事们开展的一项开创新研究表明在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中miR-15a/16-1簇频繁缺失，表明这些miRNAs充当了肿瘤抑制因子。这些研究发现随后引发了近10年癌症中miRNAs功能的集中性研究。

现在基于成百上千的表达分析研究，科学家们已清楚地知道相对于正常组织，肿瘤普遍地显示了miRNA表达模式失控。miRNA表达模式为肿瘤分类和预测提供了有用的信息。然而，由于miRNA在许多情况下呈高度细胞类型特异性表达，对这些分析研究的结果还必须慎重地解析，因为在癌细胞中miRNAs的明显失调有可能只是反映了相比于正常组织，肿瘤中存在多种不同的细胞群。这一告诫强调了开展严密的功能试验直接评估miRNA功能获得与丧失对肿瘤细胞行为影响的至关重要性。现在大量这样的试验在人类癌细胞系、遗传工程小鼠中和多种情况下开展，证实miRNA的活性显著地影响了肿瘤发生发展。例如，在小鼠中转基因表达miR-155或miR-21就可以触发淋巴瘤形成。相同的，在小鼠造血祖细胞中表达miR-17-92簇可以加速Myc诱导的B细胞淋巴瘤形成，体外敲除这一miRNA位点则可诱导Myc驱动的淋巴瘤细胞凋亡。与此相反，系统导入选择性miRNAs包括let-7、miR-26a、 miR-34a和 miR-143/145则可以抑制体内的肿瘤进展。再加上表明不同类型肿瘤中这些miRNAs存在调节失控的表达研究数据，将这些miRNA基因与癌细胞中循环扩增或敲除连接到了一起的基因组数据，可以确信是特异的miRNAs可以充当原癌基因和肿瘤抑制因子。

癌细胞中miRNA功能获得和丧失的巨大效应与在线虫和小鼠中敲除miRNA研究结果相比差别显而易见。如上所述，很少会在无压力的动物中出现明显的表型。此外，在许多情况下，传导抗癌miRNAs似乎只选择性地影响了肿瘤细胞生长和生存，而正常的细胞则不受这些效应的影响。这些研究结果表明瘤性转化代表了一种对miRNA介导活性敏感性增强的状态。那么为什么癌症环境内miRNA失调的表型效应会如此强大，miRNAs在癌细胞中的活性与在非转化细胞中的活性有什么差别？一种简单的解释认为miRNA介导的调控表型效应在压力情况下获得了增强。

下接：Cell：miRNA与癌症（二）

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease

Disease is often the result of an aberrant or inadequate response to physiologic and pathophysiologic stress. Studies over the last 10 years have uncovered a recurring paradigm in which microRNAs (miRNAs) regulate cellular behavior under these conditions, suggesting an especially significant role for these small RNAs in pathologic settings. Here, we review emerging principles of miRNA regulation of stress signaling pathways and apply these concepts to our understanding of the roles of miRNAs in disease. These discussions further highlight the unique challenges and opportunities associated with the mechanistic dissection of miRNA functions and the development of miRNA-based therapeutics.