Science子刊：免疫研究新工具

　　

生物通报道：来自哈佛医学院，麻省总医院，哥伦比亚大学等处的研究人员发表了题为“A Model for Personalized in Vivo Analysis of Human Immune Responsiveness”的文章，研发了一种能在小鼠中重构个体免疫系统的新方法，这种“个体免疫小鼠”能帮助研究人员针对个体，在发病初期分析疾病的异常，比如I型糖尿病，以及其它自身免疫疾病。相关成果公布在《Science-Translational Medicine》杂志上。

文章的通讯作者是哥伦比亚大学微生物与免疫学教授Megan Sykes，她表示，小鼠模型还能用于临床，比如预测某位病人对已有药物或者免疫治疗方法的反应。而且模型还有助于研发针对传染，或者癌症的个体免疫治疗方法，还可以减轻病患移植排斥性。

一直以来研究人员都在寻找能辨别自身免疫疾病影响因素的方法——自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，包括类风湿关节炎、多发性硬化及I型糖尿病等。“然而虽然人类大规模研究获得了免疫疾病遗传基础方面的一些重要信息，但是仍不清楚这些基因具体扮演的角色作用”，Sykes博士说，“针对不同患病时间，不同治疗方案的病患群体，不容易找到具体的机制。而且从这些已经患病的病人身上，也很难分辨哪些造成了自身免疫过程，哪些又是由于自身免疫造成的。”

一些研究组已经获得了个体免疫小鼠，但是每个模型都有其重要局限性，比如不能产生完整的免疫细胞，或者重构人体免疫系统组织之间的不兼容性。

而这一最新模型则相对来说，能重构出一种强健的，多种类型的人类免疫细胞，包括T细胞，B细胞，骨髓细胞（骨髓细胞能分化成多种免疫细胞），而且没有免疫不兼容性。

研究人员从患有I型糖尿病的成年人及健康对照组的骨髓中提取干细胞，并将这些细胞注射到缺乏免疫系统的小鼠体内，同时注入小鼠的还有人胸腺组织，以防排斥反应。一个月后，研究人员发现这些小鼠体内生成了大量不会攻击健康组织的T细胞和B细胞。

之后研究人员又通过进一步观察，发现比较于健康对照小鼠体内的T细胞，尽管在相似的环境中发育，来自I型糖尿病患者的T细胞更加有可能被活化并发育成为记忆性T细胞

这说明来自I型糖尿病患者的骨髓干细胞中存在着可能会促发自身免疫性疾病的内源性差异。Sykes说，“我们希望能从中发现病患免疫系统中的基础差异，在疾病发展之前。”

这项研究也揭示了I型糖尿病的遗传机制，“大量HLA相关基因与I型糖尿病密切关联”，Sykes解释道，“大约三分之一具有这些基因中一种。但是只有更少比例的小鼠患上了这种疾病，这就是说，HLA基因是必要，而不是充要条件。利用个体免疫小鼠，我们希望能了解更多有关非HLA基因在I型糖尿病中的作用。”

2010年，美国科学促进会（AAAS）创办了新周刊：《Science-Translational Medicine》，由美国国立卫生研究院（NIH）前任院长伊莱亚斯·瑞尔霍尼出任期刊的首席科学顾问，周刊主要关注加速将我们在生物机制研究领域的惊人进展转化为预防和治疗人类疾病的新方法。

（生物通：万纹）

原文摘要：

A Model for Personalized in Vivo Analysis of Human Immune Responsiveness

Studies of human immune diseases are generally limited to the analysis of peripheral blood lymphocytes of heterogeneous patient populations. Improved models are needed to allow analysis of fundamental immunologic abnormalities predisposing to disease and in which to assess immunotherapies. Immunodeficient mice receiving human fetal thymus grafts and fetal CD34+ cells intravenously produce robust human immune systems, allowing analysis of human T cell development and function. However, to use humanized mice to study human immune-mediated disorders, immune systems must be generated from adult hematopoietic cells. Here, we demonstrated robust immune reconstitution in mice with hematopoietic stem cells (HSCs) aspirated from bone marrow of adults with type 1 diabetes (T1D) and healthy control volunteers. In these humanized mice, cryopreservation of human leukocyte antigen allele–matched fetal thymic tissue prevented allogeneic adult HSC rejection. Newly generated T cells, which included regulatory T cells (Tregs), were functional and self-tolerant and had a diverse repertoire. The immune recognition of these mice mimicked that of the adult CD34+ cell donor, but the T cell phenotypes were more predominantly “naïve” than those of the adult donors. HSCs from T1D and control donors generated similar numbers of natural Tregs intrathymically; however, peripheral T cells from T1D subjects showed increased proportions of activated or memory cells compared to controls, suggesting possible HSC-intrinsic differences in T cell homeostasis that might underlie immune pathology in T1D. This “personalized immune” mouse provides a new model for individualized analysis of human immune responses that may provide new insights into not only T1D but also other forms of immune function and dysfunction as well.