miRNAs在白血病中的重要新作用

华裔研究组Nature揭示癌症机理

　　

生物通报道：来自美国芝加哥大学，中国医科大学，浙江大学医学院等处的研究人员发表了题为“miR-196b directly targets both HOXA9/MEIS1 oncogenes and FAS tumour suppressor in MLL-rearranged leukaemia”的文章，报道了一种小分子RNA：miR-196b在混合性白血病中的新作用，这不仅指出了miRNA在肿瘤发生过程中的重要功能，而且还指出miRNA调控也许比之前所预想的更加复杂。相关成果公布在Nature Communications杂志上。

文章的通讯作者是来自芝加哥大学的陈建军博士，其早年毕业于四川大学生物工程系遗传学系，之后于中国科学院上海生物化学研究所获得博士学位，曾获美国癌症研究基金会（Cancer Research Foundation）2006年度“青年科学家奖”。

急性白血病是造血系统的恶性肿瘤，特点为造血细胞的某一系列在骨髓中恶性增生，并进入血流浸润各组织器官,引起一系列临床表现。其中小儿白血病是小儿发病率最高的恶性肿瘤，最常见的类型为急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL），占所有小儿急性白血病的80%。而混合性白血病（mixed lineage leukaemia，MLL）则是一组本质有相当大区别的急性白血病，这类疾病很难治疗，患者常常需要移植骨髓才能活下去。

之前的研究曾发现HOXA9和MEIS1是MLL重要致癌靶基因，但是其具体的作用机理还不是很清楚。在这篇文章中，研究人员发现这两种因子实际上是一种小分子RNA：miRNA-196b的直接靶标，miR-196b与HOXA9基因位置临近，并同时表达。

研究证明促进miR-196b的表达将极大的延缓原发性骨髓移植中MLL融合介导的白血病发展，这一过程是通过抑制Hoxa9/Meis1实现的。但是研究还发现miR-196b的异位表达则会导致白血病更多扩散，并引起次级移植中白血病的更快发生。

之后研究人员通过更进一步的实验还发现过量表达一种MLL重排白血病中下游调控因子：Fas，将会抑制白血病发展，并逆转miR-196b介导的表型。因此他们认为通过miR-196b靶向Hoxa9/Meis1和Fas，也许对于正常造血过程具有重要意义。

这些研究数据表明之前未受重视的单个miRNA调控机制也许不仅靶向了癌基因和肿瘤抑制基因，而且还可能同时，或者有先后顺序的，作用于肿瘤发生，和每个细胞分化的正常发育过程中，这说明了miRNA调控也许比之前所预想的更加复杂。

除此之外，关于MLL研究，之前来自英国剑桥大学的研究人员还研发出一种治疗混合系白血病的新药，动物实验和在试管中对人体细胞进行的实验都显示这种药物有效。研究人员找到了一种能阻断BET蛋白质功能的化学物质。实验显示，这种名为I-BET151的物质可有效治疗实验鼠所患的混合系白血病，对于在试管中培养的人体病变细胞也有治疗效果。

陈建军研究组聚焦于急性白血病的研究，去年他们还通过一项大规模的全基因组microRNA表达谱分析，识别出了能分辩AML和ALL（两种急性白血病）的miRNAs，为这种恶性肿瘤疾病的诊断和治疗，以及miRNA作用机理的研究提供了重要的信息。

（生物通：万纹）

原文摘要：

miR-196b directly targets both HOXA9/MEIS1 oncogenes and FAS tumour suppressor in MLL-rearranged leukaemia

HOXA9 and MEIS1 have essential oncogenic roles in mixed lineage leukaemia (MLL)-rearranged leukaemia. Here we show that they are direct targets of miRNA-196b, a microRNA (miRNA) located adjacent to and co-expressed with HOXA9, in MLL-rearranged leukaemic cells. Forced expression of miR-196b significantly delays MLL-fusion-mediated leukemogenesis in primary bone marrow transplantation through suppressing Hoxa9/Meis1 expression. However, ectopic expression of miR-196b results in more aggressive leukaemic phenotypes and causes much faster leukemogenesis in secondary transplantation than MLL fusion alone, likely through the further repression of Fas expression, a proapoptotic gene downregulated in MLL-rearranged leukaemia. Overexpression of FAS significantly inhibits leukemogenesis and reverses miR-196b-mediated phenotypes. Targeting Hoxa9/Meis1 and Fas by miR-196b is probably also important for normal haematopoiesis. Thus, our results uncover a previously unappreciated miRNA-regulation mechanism by which a single miRNA may target both oncogenes and tumour suppressors, simultaneously, or, sequentially, in tumourigenesis and normal development per cell differentiation, indicating that miRNA regulation is much more complex than previously thought.