Cell Research：新型肺癌致病基因突变

中科院，复旦大学Cell Research文章

　　

生物通报道：来自中科院上海生科院生化与细胞所，复旦大学肿瘤医院的研究人员发表了题为“Identification of RET gene fusion by exon array analyses in "pan-negative" lung adenocarcinomas from never smokers”的文章，通过对Affymetrix外显子芯片的分析及实验验证，在非吸烟肺腺癌患者中寻找到一个新的致病基因融合CCDC6-RET。相关成果公布在Cell research杂志上。

文章的通讯作者分别是中科院上海生化与细胞所季红斌研究员，以及复旦大学陈海泉教授等，这项研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委和上海市科委的经费支持。

肺癌是严重危害我国人民生命健康的重大疾病之一，揭示其中关键的致病基因将为临床上肺癌的“个体化”分子靶向治疗提供潜在的药靶和新的策略。季红斌课题组长期从事肺癌基因组学的研究，以寻找关键的肺癌致病基因。该课题组前期的工作为非吸烟肺腺癌患者绘制了较为完备的致病基因图谱，揭示了绝大多数肺腺癌中存在的关键致病基因，而只有少数肺腺癌（24/202）中的关键致病基因还不得而知。

在这篇文章中，研究人员利用Affymetrix的外显子芯片对这些可能具有未知致病基因的肺腺癌样本进行了深入分析；生物信息学以及实验验证结果表明在大约10% (2/24)的肿瘤样本中存在着一个新的肺癌致病基因融合 CCDC6-RET。进一步的研究确证了该基因融合来源于染色体DNA水平的转位。

以往的研究表明该RET基因融合常见于甲状腺癌样本中，它的过表达会导致肿瘤的发生；但关于该基因融合在其它类型的肿瘤中还未见报道。RET是一个受体酪氨酸激酶，在正常的肺组织中表达较低；而该基因突变融合了CCDC6的胞外域以及RET的激酶活性区，在肺癌样本中往往表达较高，而这可能是导致肺癌发病的关键所在。

最近在线发表的三篇Nat Med 文章 (2012, epub Feb 12) 和一篇Genome Res文章 (2012, epub Jan 23)也报道了类似的工作，指出RET融合基因是肺癌中新的关键致病基因。目前临床上已经有能够有效抑制RET激酶活性的抑制剂，因此这些研究将对于那些具有RET基因融合的肺腺癌患者的“个体化”治疗具有直接的指导意义。

这一研究组取得了多项肺癌基因组学研究新成果，去年他们曾在202例非吸烟肺腺癌患者来源的肿瘤样本中，对EGFR, KRAS, HER2, ALK突变以及最近发现的ROS1基因融合进行了检测以及临床相关性分析。研究结果表明，大约89%患者的肿瘤样本中具有而且只具有以上五种突变中的一种。这一工作不但证实了该课题组以往的研究结果，而且发现EGFR突变的患者与非EGFR突变的患者相比年龄偏大(58.3 Vs 54.3, P = 0.016)，而存在未知基因突变的患者与具有已知突变的患者相比年龄偏小 (52.3 Vs 57.9, P = 0.013)。这将为临床的个体化分子靶向治疗提供理论依据。（生物通：万纹）

原文摘要：

Identification of RET gene fusion by exon array analyses in "pan-negative" lung adenocarcinomas from never smokers

Fei Li1,*, Yan Feng1,*, Rong Fang1,*, Zhaoyuan Fang1, Jufeng Xia1, Xiangkun Han1, Xin-Yuan Liu1, Haiquan Chen2,3, Hongyan Liu1 and Hongbin Ji1

1State Key Laboratory of Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China
2Department of Thoracic Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China
3Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China

作者简介：

季红斌

研究员，研究组长，博士生导师

2007年至今：中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，研究员，研究组长
2004-2007年：美国哈佛医学院Dana-Farber Cancer Institute，先后为博士后，Instructor
2000-2004年：美国哈佛医学院Beth Israel Deaconess Medical Center，博士后
1995-2000年：中国科学院上海生物化学研究所，生物化学与分子生物学，博士
1991-1995年：吉林大学生化系，学士

研究方向：肺癌发病的分子机理

研究工作：
根据病理学上的差别，肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又可细分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一，其中非小细胞肺癌患者的五年存活率仅为15%左右，而小细胞肺癌患者的存活率则更低。数十年来肺癌的致死率居高不下，其主要原因是由于缺乏有效的早期诊断和晚期治疗手段；进一步加深肺癌发病的分子机制研究将会改善这一现状。 本课题组主要致力于肺癌发生、发展以及转移过程中的分子机理研究。我们通过对肺癌患者临床样本、人肺癌细胞株模型以及肺癌动物模型的整合性研究，寻找并鉴定能够对肺癌患者进行早期诊断的有效生物学标记物以及在肺癌治疗中重要的分子靶点，并进一步确证其在肺癌发病过程中的功能及其作用机理，以期为肺癌的临床诊治提供理论基础和新的策略。

陈海泉

心胸外科主任医师,医学博士，教授，博士研究生导师。现任复旦大学附属肿瘤医院胸心外科主任，肺癌中心主任,ICU主任,上海胸心血管外科学会委员，美国STS（The Society of Thoracic Surgeons）会员，ACCP(American College of Chest Physicians)资深会员（FCCP），《CHEST》中文版编委，并担任《中国癌症杂志》、《肿瘤》、《国际心血管病杂志》等多家核心期刊编委。1992年上海医科大学博士研究生毕业。1997-1999年美国波特兰St. Vicent医学中心高级访问学者，师从世界著名胸心外科专家，人工心脏瓣膜发明者Albert Starr教授，完成搭桥及各种复杂心脏手术千余例。长期从事胸心外科临床工作，胸心外科技术全面。擅长微创手术治疗肺癌，食管癌，纵隔肿瘤等各种普胸疾病；擅长冠脉搭桥手术及各种心脏瓣膜手术。在省市级以上学术刊物发表论文50余篇，主持及参加国家级科研课题多项，曾获上海市科技进步二等奖及军队医疗成果二等奖各一项