裴端卿课题组Nature子刊iPSC研究新发现

　　

生物通报道  来自中科院广州生物医药与健康研究院的裴端卿课题组近日在新研究中发现H3K9甲基化是体细胞重编程为iPSCs的一个重要障碍。相关论文“H3K9 methylation is a barrier during somatic cell reprogramming into iPSCs”发表在12月2日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

2006年日本京都大学的山中伸弥博士将4种基因转入小鼠的皮肤纤维细胞，诱导其转化为具有胚胎干细胞样特性的诱导多能干细胞（iPS），为世界上干细胞及再生医学研究开启了新的篇章。利用体细胞重编程获得多能干细胞的方法避免了胚胎干细胞研究存在的伦理争议，为开展干细胞对遗传性疾病的治疗研究提供了一个独特的平台。

尽管近年来iPS技术不断取得发展，各种改良技术时有出现。然而重编程效率低下一直都是科学家们头疼的问题。成为了iPS临床转化的重要障碍之一。解析体细胞重编程过程中的分子调控机制，开发出高效安全的iPS技术成为了近年来干细胞领域研究人员的热点。
 
转录因子介导体细胞重编程为多能干细胞(iPSCs)从本质上讲就是一种改写细胞命运的表观遗传学过程。为了获得对重编程机制的了解，裴端卿课题组研究人员将焦点放在了能够影响iPSC生成的表观遗传学因子上。

在这篇文章中，研究人员证实组蛋白H3 赖氨酸9(Histone H3 lysine 9 ,H3K9)甲基化是决定前体iPSC（pre-iPSC）状态的一个重要的表观遗传决定因素，甲基移除可导致iPSCs完全重编程。研究人员生成了一组稳定的前体iPS细胞，它们显示多能特性，但不激活核心多能网络。利用这些前体iPS细胞，研究人员证实血清中的骨形态发生蛋白(BMPs)是阻滞重编程的一个关键信号分子，并证实H3K9甲基转移酶是BMPs的下游靶点。H3K9甲基转移酶与对应的脱甲基酶一起作用通过在核心多能位点调控H3K9甲基化，充当了前体iPS细胞命运的on/off开关。

新研究揭示了一个制约体细胞“变身”的分子障碍——表观遗传学因子H3K9，从而为开发出新的iPS技术提供了新的研究方向。

裴端卿教授课题组近年来在iPS研究领域成果颇丰，其率先开发出利用维生素C提供细胞重编程效率的新技术，并破解了相应的分子机制。研究成果两度当选为国际权威干细胞研究期刊《细胞干细胞》（Cell stem cell）的封面故事。不久前还在《自然实验手册》（Nature Protocols）发表论文提出人类尿液中的肾上皮细胞是诱导多能干细胞(iPSCs)的理想来源之一，并详细描述了这一实验技术方案。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

H3K9 methylation is a barrier during somatic cell reprogramming into iPSCs

The induction of pluripotent stem cells (iPSCs) by defined factors is poorly understood stepwise. Here, we show that histone H3 lysine 9 (H3K9) methylation is the primary epigenetic determinant for the intermediate pre-iPSC state, and its removal leads to fully reprogrammed iPSCs. We generated a panel of stable pre-iPSCs that exhibit pluripotent properties but do not activate the core pluripotency network, although they remain sensitive to vitamin C for conversion into iPSCs. Bone morphogenetic proteins (BMPs) were subsequently identified in serum as critical signaling molecules in arresting reprogramming at the pre-iPSC state. Mechanistically, we identified H3K9 methyltransferases as downstream targets of BMPs and showed that they function with their corresponding demethylases as the on/off switch for the pre-iPSC fate by regulating H3K9 methylation status at the core pluripotency loci. Our results not only establish pre-iPSCs as an epigenetically stable signpost along the reprogramming road map, but they also provide mechanistic insights into the epigenetic reprogramming of cell fate.

作者简介：

裴端卿

中国科学院广州生物医药与健康研究院院长、华南干细胞与再生医学研究所所长、研究员、博士生导师，国家"973计划"、"863计划"生物医药领域专家，国家中长期科技发展纲要"发育与生殖"重大研究计划专家，国家基金委杰出青年、****、中科院****、“新世纪百千万人才工程”国家级人选。

主要从事干细胞全能性调控机理方面的研究。在多能性转录因子Oct4、Nanog和Sox2的结构与功能研究中取得了国际公认的成果，并发现了调控干细胞多能性的负反馈调控机制，成功地解释了胚胎干细胞中多能性核心因子受到严格调控的表型。在国内率先建立了体细胞重编程(iPS）技术平台，并在国际上首次实现猪的体细胞重编程，并利用维生素C极大的提高了诱导多能干细胞（iPSC）转化效率，为我国在该领域的发展起到了引领作用。目前已在Nature、Cancer cell、 Cell stem cell、PLoS Biology、 Proc. Natl. Acad. Sci.、Cancer Res、FASEB J、J of Biol. Chem. 等国际著名学术刊物上发表42篇论文。从1991年至2009年，共发表SCI收录的论文70余篇，被SCI引用2000多次，单篇最高引用360次。担任Journal of Biological Chemistry编委，Cell Research副主编，Archives of Biochemistry and Biophysics编委，Biochemical Journal顾问编委，以及Proceedings of National Academy of Sciences(PNAS)、Cancer Research、Biochimica et biophysica acta、FASEB Journal等学术刊物的审稿人，亚太干细胞网络执委，广州干细胞与再生医学技术联盟理事长。