哈佛大学，南开大学《Cell》解析先天免疫

　　

生物通报道：来自哈佛医学院，南开大学的研究人员发表了先天免疫研究的重要研究进展：揭示了一类胞内模式识别受体MDA5在区分自我和非我核酸方面的识别机制，相关研究成果公布在Cell杂志在线版上。

文章的通讯作者是哈佛医学院Sun Hur教授，参与这项研究的还有南开大学的姚辉（Hui Yao，音译）。这一研究组主要研究方向为先天性免疫系统如何区分自我的和非我的核酸的分子机制，并从分子结构和功能的角度上解析这一过程。

黑素瘤差异化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）是一类胞内模式识别受体，能够识别入侵病毒的RNA链，在先天性免疫中发挥重要的抗病毒作用。

之前的研究发现这种病毒双链RNA（dsRNA）受体，与RIG-I具有相似的序列，以及信号转导通路，而后者在抗病毒方面扮演了重要角色，但作用病毒RNA存在显著的特异性。为了解析这种功能差异的分子机制，在这篇文章中，研究人员分析了MDA5与dsRNA结合的晶体结构。

通过这一晶体结构，研究人员发现MDA5利用相同的结构域构架，鉴别的是dsRNA的内部双层结构，而RIG-I识别的则是dsRNA的末端结构。研究人员还进一步分析，发现MDA5以一种头-尾模式，与堆积的dsRNA直接蛋白-蛋白接触，并且其信号结构域：串联CARD也修饰了核心MDA5丝状外部结构，从而能组装成一种细长结构，激活信号配体MAVS。

由此研究人员认为，这些数据提出了一种新模型，即MDA5利用长链dsRNA作为信号平台，协同组装核心丝状结构，从而促进串联CARD低聚物的随机组装，用于信号传导。

先天性免疫系统是对抗病原菌入侵的第一道防线，病毒这种非独立的生物体侵入并利用细胞来达到自身的目的，它们利用宿主细胞的分子机器、细胞蛋白和复杂的相互作用以合成自身的遗传信息、复制及增殖。为了要识别出这些入侵的外来分子，免疫系统需要激活一系列下游事件，进行应答，一些模式识别受体PRRs在其中扮演了重要角色，能帮助机体区分自我的和非我的核酸，这项研究就帮助解决了其中的一个分子机制。

除此之外，近期山东大学的研究人员也在这方面获得了重要成果，他们揭示了人体先天免疫相关蛋白STING与细菌信号分子环化双鸟苷酸（c-di-GMP）的相互作用关系，为理解人体内源免疫系统如何感应及防御微生物的感染提供了重要信息。

研究人员发现一种叫STING的跨膜蛋白能够直接感应一种叫c-di-GMP的信号分子，这种信号分子广泛存在于细菌中，是调控细菌浮游状态与定植状态之间转变的第二信使分子。这种信号系统是细菌所特有的，在高等真核生物中却没有被发现，因此，它可以作为高等生物识别“自我”和“非我”的重要靶点。（生物通：张迪）

原文摘要：

Structural Basis for dsRNA Recognition, Filament Formation, and Antiviral Signal Activation by MDA5

MDA5, a viral double-stranded RNA (dsRNA) receptor, shares sequence similarity and signaling pathways with RIG-I yet plays essential functions in antiviral immunity through distinct specificity for viral RNA. Revealing the molecular basis for the functional divergence, we report here the crystal structure of MDA5 bound to dsRNA, which shows how, using the same domain architecture, MDA5 recognizes the internal duplex structure, whereas RIG-I recognizes the terminus of dsRNA. We further show that MDA5 uses direct protein-protein contacts to stack along dsRNA in a head-to-tail arrangement, and that the signaling domain (tandem CARD), which decorates the outside of the core MDA5 filament, also has an intrinsic propensity to oligomerize into an elongated structure that activates the signaling adaptor, MAVS. These data support a model in which MDA5 uses long dsRNA as a signaling platform to cooperatively assemble the core filament, which in turn promotes stochastic assembly of the tandem CARD oligomers for signaling.