PNAS：对抗癌症，向盟友开炮

　　

生物通报道  每年在接受手术切除原发性肿瘤的70万癌症患者中，有近一半的人会在某种情况下疾病再度复发，其中的许多患者最终将死于他们所患的癌症。传统的观点认为：复发性肿瘤之所以抵抗治疗，是因为它们获得了另外的遗传突变，使得它们变得更具有侵袭性，更不易受药物影响。

现在，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员在动物模型中证实，复发性肿瘤侵袭性增强有可能是机体免疫反应发生改变所导致。研究结果在线发表在本周的《美国科学院院刊》（PNAS）上。

“通常当患者肿瘤复发之时，他们的肿瘤科医生会像治疗原发性肿瘤时一样，采用相同的治疗策略来治疗他们，即采用只针对肿瘤细胞本身的药物。然而我们发现，有可能最好是攻击肿瘤细胞的同时，抑制保护肿瘤的不良免疫细胞，” 研究的资深作者、Perelman医学院外科助理教授、胸外科学研究实验室Sunil Singhal博士说

为了评估抗癌疫苗对于原发性和复发性肿瘤的影响，研究人员向侧腹有原发性或复发性肿瘤的小鼠接种抗癌疫苗。尽管两组动物均对疫苗产生了免疫反应，然而只有原发性肿瘤动物显示肿瘤缩小。复发性肿瘤似乎不受疫苗反应的影响。并且几种不同的疫苗都是这种情况。

尽管当前普遍的肿瘤复发模型均强调肿瘤细胞自身的遗传改变，然而Singhal和同事们却没能找到复发性肿瘤与原发性肿瘤之间，有可能导致这种反应模式的遗传或行为差异。

相比之下，当研究小组聚焦肿瘤内部及周围的免疫细胞类型时，他们看到了巨大的差异。相比于原发性肿瘤动物，复发性肿瘤小鼠调节性T细胞数量大大增多。Singhal说这有可能非常的重要，因为调节性T细胞的功能就是负责抑制其他免疫细胞，阻止免疫反应

此外，在复发性肿瘤动物中巨噬细胞的数量和活性也大大提高，它们保护了肿瘤细胞免受免疫系统攻击。

值得注意的是，当研究人员用阻断巨噬细胞活性的药物治疗复发性肿瘤动物时，肿瘤生长显著减慢。相同的药物对于原发性肿瘤动物则无效。

Singhal说目前尚不清楚是什么触发了免疫系统改变，但其似乎是发生在手术期间。他的研究小组正开始寻找信号分子改变。

同时，他指出当前有许多新批准的药物和实验药剂可以阻断调节性T细胞。鉴于他们的新发现，他认为将这些药物与攻击肿瘤细胞的药物相联合，对于患者有可能是一个极其重要的进展。

“如果这项策略能起作用，我们将影响每年多达25万患者的结局，”他说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Changes in the local tumor microenvironment in recurrent cancers may explain the failure of vaccines after surgery

Each year, more than 700,000 people undergo cancer surgery in the United States. However, more than 40% of those patients develop recurrences and have a poor outcome. Traditionally, the medical community has assumed that recurrent tumors arise from selected tumor clones that are refractory to therapy. However, we found that tumor cells have few phenotypical differences after surgery. Thus, we propose an alternative explanation for the resistance of recurrent tumors. Surgery promotes inhibitory factors that allow lingering immunosuppressive cells to repopulate small pockets of residual disease quickly. Recurrent tumors and draining lymph nodes are infiltrated with M2 (CD11b+F4/80hiCD206hi and CD11b+F4/80hiCD124hi) macrophages and CD4+Foxp3+ regulatory T cells. This complex network of immunosuppression in the surrounding tumor microenvironment explains the resistance of tumor recurrences to conventional cancer vaccines despite small tumor size, an intact antitumor immune response, and unaltered cancer cells. Therapeutic strategies coupling antitumor agents with inhibition of immunosuppressive cells potentially could impact the outcomes of more than 250,000 people each year.