中科院JBC揭示疾病病因机制

　　

生物通报道  来自中国科学院、北京大学的研究人员在新研究中揭示了线粒体钙信号失调、氧化应激与亨廷顿氏舞蹈病（HD）基因组DNA损伤之间的因果关系，这一发现对于了解HD的发病及进程机制，以及开发出有效的治疗策略具有重要意义。相关研究发表在《生物化学杂志》（JBC）上。

领导这一研究的是中科院动物研究所的唐铁山（Tie-Shan Tang）研究员。主要研究方向为神经细胞在生理和病理状态下钙信号的功能调控。近年来所取得的研究成果发表在Neuron、PNAS、J Neuroscience、 Development、J Biol Chem 等国际核心学术期刊上。

亨廷顿病（HD）为遗传性进行性神经变性疾病，以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征。主要病理表现为基底节区纹状体传出型棘状神经元大量缺失，此与其典型症状相关。中老年发病，发病后10 ~ 15年死亡。已知致病基因为IT15基因，其1号外显子含有一段多态性三核苷酸［胞嘧啶⁃腺嘌呤⁃鸟嘌呤（CAG）］重复序列，当 CAG 重复拷贝数大于 36 次即引起发病。IT15基因编码氨基末端（N末端）含有多聚谷氨酰胺（PolyQ）的大分子蛋白质亨廷顿蛋白（Htt），目前对于变异Htt的致病机制尚不是很清楚。近年来，有研究表明突变 Htt是通过氧化应激、钙调节功能失调等途径导致了神经元线粒体功能失调，其分子机制还有待进一步深入解析。

在这篇文章中，研究人员利用一种酵母人工染色体转基因HD小鼠模型（(YAC128)），研究了细胞溶质钙信号失调与HD细胞中线粒体氧化性损伤的潜在联系。研究人员发现YAC128胚胎成纤维细胞(MEFs)相比野生型细胞，显示出惊人高水平的线粒体基质Ca2+负荷，且过氧化物生成增高，表明在HD中线粒体Ca2+信号和过氧化物生成均失调。此外，研究人员证实过度的线粒体氧化应激与HD细胞中的线粒体Ca2+负荷有关，阻断线粒体Ca2+摄取即可阻止过氧化物生成增高。随后，他们在来自HD模型小鼠的神经元，及其来自HD患者的成纤维细胞中获得了相似的结果。更为重要的是，研究人员证实由于过度氧化，HD细胞中线粒体Ca2+负荷使得线粒体基因组DNA (mtDNA)损伤增高了2倍。

这一研究提供了强有力的证据，证实了线粒体Ca2+信号失调、线粒体氧化应激增高与mtDNA损伤在亨廷顿氏舞蹈病中的因果联系。这些结果表明减少线粒体Ca2+离子摄取有可能是亨廷顿氏舞蹈病的一种治疗策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Dysregulation of Mitochondrial Calcium Signaling and Superoxide Flashes Cause Mitochondrial Genomic DNA Damage in Huntington's Disease.

SUMMARY Huntingtons disease (HD) is an inherited, fatal neurodegenerative disorder characterized by the progressive loss of striatal medium spiny neurons. Indications of oxidative stress are apparent in brain tissues from both HD patients and HD mouse models; however, the origin of this oxidant stress remains a mystery……

作者简介：

唐铁山

男，博士，研究员，博士生导师；中国科学院动物研究所分子神经生物学研究组组长。

1998年于中国科学院发育生物学研究所分子发育开放实验室获得博士学位，随后留所任助理研究员。2000年以后在美国得克萨斯大学西南医学研究中心生理系做博士后研究和讲师，从事神经钙信号与神经退行性疾病分子机理方面的研究。 2008年应聘入选中国科学院动物所“****-国外引进杰出人才”，在生物膜与膜生物工程国家重点实验室建立“分子神经生物学研究组”。
　　
主要研究方向为神经细胞在生理和病理状态下钙信号的功能调控。 在国际上首先发现了神经细胞胞内钙信号紊乱与亨廷顿氏神经退行性疾病（舞蹈病）的关系；并使用基因治疗的方法，稳定了舞蹈病模型小鼠神经细胞的钙信号，显著延缓了疾病模型小鼠纹状体神经细胞的退行性病变。 近年来所取得的研究成果发表在国际核心学术期刊，包括 Neuron、PNAS、J Neuroscience、 Development、J Biol Chem 等。迄今共发表SCI收录论文25余篇， 获得美国专利一项。今后的研究重点将以小鼠、果蝇和斑马鱼等模式动物作为研究体系，利用分子细胞生物学、遗传学和生物化学等技术，探讨神经钙信号紊乱，DNA的损伤修复与神经退行性疾病的关系；探索以神经钙信号传导通路，DNA的损伤与修复通路为切入点的神经退行性疾病治疗方案。