无创产前诊断：如何做？做还是不做？

本文来自韩建的博客：http://blog.sina.com.cn/s/blog_52cb75b90102ebof.html。

这几天在日本金泽参加一个有关无创产前诊断的国际研讨会，FDD-MB (fetal DNA diagnosis from maternal blood)，有欧洲，美国，印度，南亚，日本和中国的科学家和医生参加。很遗憾，有些中国科学家因为钓鱼岛事件没有来参加这个会。我在会上给了两个演讲（因为一个意大利科学家没来多出了一个演讲机会）讲免疫组库测序和基于多聚酶亲和指数的一个全基因组扩增新技术。

会议邀请了美国无创产前诊断商业化做得最好的Sequnome公司的创办人和首席科学家，美国科学院院士，查理•莰特博士做主题演讲，非常精彩。

坎特博士讲到他们提供产前筛查服务的实验室现在每周能做两千份标本，盈利情形很好，前景也非常可观。他同时也介绍了他们比其它公司工作做得好的原因：

充分认识无创产前诊断的难点。
开发独特技术克服难点。
临床实验室质量控制严格把关。

首先，由香港Dennis Lo 教授发明的外周学产前诊断方法有一个潜在的难题：孕妇外周血血浆中不仅有胎儿DNA，更多的是母亲自己的DNA。一般来说胎儿DNA仅占DNA总量的10%左右。使问题复杂化的是胎儿DNA和母亲DNA的比值不是一个定值，而是一个变化范围很广的变量，比值低的仅有2%, 比值高的甚至可以到35%！而更难的是产前诊断需要定量，通过测序检测胎儿到底是有两条21号染色体（正常）还是三条（唐氏综合症）。

如何排除个体变量带来的干扰完成定量分析？这就是坎特他们在Dennis发明的基础上再发明的功劳了。他们开发出了一个精确分析外周血中胎儿和母亲DNA含量比值的办法，使得诊断更准确。具体方法是检测母血中甲基化DNA和没有甲基化DNA的比值。

有了这些专利技术还不够，他们的临床服务实验室建立了一整套包括十二个质量控制步骤的常规，保证检测工作的有序，高效准确进行。最近，他还和Dennis合作开始做胎儿全基因组测序方面的的研发工作（不仅仅检测唐氏综合症）。

我以前提醒过国内开展无创产前诊断的公司，不能简单地拷贝他人的方法。创新者都不是停滞不前的，他们会率先发现更多问题，也有机会率先解决这些问题，产生更多的专利技术，进一步拉大和竞争者的距离，保护应有的市场。美国人把香港人发明的技术迅速产业化，进入了市场。

再看看日本，他们在十年前就开始了无创产前诊断的努力。但是他们所采取的是另一个战略：从母亲的外周血中分离属于胎儿的有核红细胞。

这个技术路线的好处是背景小，没有母亲信号的干扰。另外，和血浆胎儿DNA不同，那个实验被认为是筛查，而胎儿无核红细胞检测则被认为是诊断。缺点是能够从母血中分离出的有核红细胞数目有限，一般十毫升血里面能够分离出十几个有核红细胞，所以对后期的诊断技术（原位杂交或PCR）敏感性要求非常高。

在这条路上日本人显然领先，研发出许多独特的技术。比如这次会议上报道的Fuji公司应用他们的（照片）图像识别技术来提高显微镜下自动识别有核红细胞的效率，还有FDD-MB公司高林晴夫博士他们研发出的一整套自动化解决方案。

表面上看，在这场无创产前诊断的竞技赛中美国人处于明显的领先地位。连这个会议的主办单位的日方代表都多次祝贺坎特博士，恭喜他们的成功，也承认自己的失败。可是，我觉得事情没有那么简单，竞赛还远没结束。这是因为有核红细胞的方法有它不可否认的优势：没有母源DNA的干扰。因此可以诊断的项目更多，也可以更准确，更快，更便宜。

参加了这个会议，尤其是听了坎特博士的演讲以后，我就更加担心国内一些公司大跃进式地进军无创产前诊断市场了。担心的还是服务质量的问题。我在坎特博士演讲后提问：＂恭喜你们在技术创新和商业化方面的成就。你认为今后发展的瓶颈在那里？何时能拿到美国FDA的报批？＂

他回答说：＂我们也希望能拿到FDA批文，可是二代测序技术还不够稳定，技术平台和试剂一直在变，而FDA报批需要仪器和试剂的生产都固定下来，不能变。＂

另外，产前诊断还面临一个我以前没有意思到的市场接受度下降的问题。唐氏综合症是否该做产前诊断？这在国际上还没有成为定论。

这个会议上还有两个日本女科学家的演讲。一个是学社会学的渡部麻衣子博士，她的演讲也很精彩。因为她本身正怀孕，所以演讲就更贴切。她首先介绍了唐氏综合症的历史，尤其是带有种族歧视色彩的＂蒙古痴呆＂命名。她更进一步讲到现代西方在唐氏综合症产前诊断方面有关社会伦理学的争论。多年以前，患有唐氏综合症的病人平均寿命只有几年，社会也普遍对这种＂蒙古痴呆＂抱有很强的歧视，所以认为通过产前诊断和选择性人工流产是降低发病率，减少病儿家庭和社会负担的一个好方法。可是现在，因为医疗技术的提高，绝大多数病人可以和正常人一样活到老年。同时，由于社会对病人和其家庭的歧视大大降低，许多病人能正常上学，工作，生活。

经过对唐氏综合症患者和他们的家属调查表明，绝大多数的病人和家属都很幸福，甚至比一般健康人的幸福指数都高。

那么，这么幸福的（病）人为什么没有生存权利？我们凭什么剥夺他们和其家人的幸福？

虽然，我们在技术上解决了唐氏综合症产前诊断的问题，可是，由于社会的进步，我们可能被迫要从新考虑这个技术的适用性。就好比技术的发达使得人类有制造原子弹的能力，但是，是否使用这个技术也成了全社会需要回答的问题一样。

科学家，企业家，不能仅仅关注技术和赚钱，更要了解社会的大环境，大需求。不然，我们很可能成为历史的罪人。这，也是我几年前就离开了医学遗传学领域的原因之一。因为遗传病，诊断出来了，许多都没有治疗，让人显得束手无策。而做象心脏病，癌症这样常见疾病的科研，类似的心理纠结就会少些。