清华大学双聘教授Nature发现新机制

　　

生物通报道：来自纽约纪念斯隆－凯特琳癌症中心，德州大学，清华大学生物信息学部的研究人员发现了Foxo转录调节因子家族成员：Foxo1在调控调节性T细胞行使功能中所发挥的重要作用，这一研究成果公布在Nature杂志上。

领导这一研究的分别是德州大学，清华大学生物信息学部的的张奇伟教授，以及纪念斯隆－凯特琳癌症中心的Ming O. Li，第一为欧阳为明教授。其中张奇伟教授早年毕业于中科大，2009年成为清华大学医学院与信息学院双聘教授，生命科学学院兼职教授，同时也任清华信息科学与技术国家实验室合成与系统生物学中心主任，主要研究方向为计算生物学与生物信息学，合成生物与系统生物学。

Foxo1属于Foxo转录调节因子家族，主要参与细胞凋亡、应激、DNA损伤/修复、肿瘤发生、血管生成和糖代谢等生命过程，研究发现PI-3K和Akt信号通路可磷酸化FoxO1，使其由胞核转运至胞质，导致转录活性灭活，从而抑制FoxO1所调控的下游基因表达，并且FoxO1的乙酰化可削弱FoxO1结合同源DNA序列的能力，同时加强FoxO1的磷酸化，进一步降低其转录活性，正是由于FoxO1本身的翻译后修饰可调节FoxO1的功能，使得其在肿瘤发生、免疫反应、细胞周期、分化、代谢、应激和凋亡中都起着重要的作用。

近年来研究人员发现Foxo在控制T细胞稳态平衡和耐受中发挥了关键作用，Foxo蛋白（包括Foxo1和Foxo3）结合Foxp3基因座，控制Foxp3启动子活性。而在这篇文章中，研究人员进一步发现Foxo1 蛋白是调节性T细胞行使功能的一个重要调节因子，调节性T细胞能表达大量的Foxo1 蛋白，这些蛋白能调节调节性T细胞（Treg）相关的基因，这表明Foxo 蛋白是调节Treg分化的关键基因。

研究人员通过小鼠Foxo1特异性沉默分析，也发现这种缺陷型小鼠会发展出一种致命的炎症疾病，其严重程度与Foxp3缺陷型小鼠相似，但是不会出现调节性T细胞缺失。

之后研究人员又进行了Foxo1结合位点全基因组分析，发现了大约300种Foxo1结合靶基因，比如促炎症细胞因子Ifng。这些发现指出了保守性Akt–Foxo1 信号能调控一种调节性T细胞行使功能所必需的遗传进程。

Foxo作用因子家族意义重大，近期来自厦门大学生命科学学院的研究人员也首次揭示FOXO3正向调控细胞增殖，并阐明FOXO3推动细胞从G1向S期演进的分子机理。相关成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

研究人员发现在细胞中敲低FOXO3导致Cdt1蛋白水平下调，并进一步阐明FOXO3与DDB1，PCNA竞争结合Cdt1是FOXO3调控Cdt1蛋白稳定性的分子机理。在生物学表型上，FOXO3敲低与Cdt1敲低均表现为S期细胞数目减少和细胞增殖减慢。该研究揭示了FOXO3分子从未被认知的一个重要生物学功能，即通过与Cdt1的相互作用维持该蛋白的基础表达水平，从而保证真核细胞中G1期向S期的正常过渡。

基因过表达所致的“人为假象”往往误导人们对某一蛋白生物学功能的认知。在细胞中过量表达激活的FOXO家族成员对细胞周期起到负调控作用，由此FOXO被认定为抑癌基因。然而这项研究通过基因敲低手段得到的结论与传统认识完全相反。

这一研究结果首次揭示FOXO3正向调控细胞增殖，并阐明FOXO3推动细胞从G1向S期演进的分子机理。事实上，近年来人们已经开始重新审视FOXO在某些肿瘤中的生物学功能。例如，在慢性粒细胞白血病的小鼠模型中敲除FOXO3抑制肿瘤的发生；约40%的急性髓系白血病病人的白血病细胞中，FOXO呈激活状态，并且抑制FOXO可以促进髓系细胞的分化成熟以及白血病细胞死亡。这些重要的研究从不同角度论证了FOXO对细胞的增殖和存活有正向调控作用，也进一步佐证了这一研究结论，为设计药物靶向抑制FOXO治疗肿瘤提供了理论依据。（生物通：万纹）

原文摘要：

Novel Foxo1-dependent transcriptional programs control Treg cell function

Regulatory T (Treg) cells, characterized by expression of the transcription factor forkhead box P3 (Foxp3), maintain immune homeostasis by suppressing self-destructive immune responses1, 2, 3, 4. Foxp3 operates as a late-acting differentiation factor controlling Treg cell homeostasis and function5, whereas the early Treg-cell-lineage commitment is regulated by the Akt kinase and the forkhead box O (Foxo) family of transcription factors6, 7, 8, 9, 10. However, whether Foxo proteins act beyond the Treg-cell-commitment stage to control Treg cell homeostasis and function remains largely unexplored. Here we show that Foxo1 is a pivotal regulator of Treg cell function. Treg cells express high amounts of Foxo1 and display reduced T-cell-receptor-induced Akt activation, Foxo1 phosphorylation and Foxo1 nuclear exclusion. Mice with Treg-cell-specific deletion of Foxo1 develop a fatal inflammatory disorder similar in severity to that seen in Foxp3-deficient mice, but without the loss of Treg cells. Genome-wide analysis of Foxo1 binding sites reveals ~300 Foxo1-bound target genes, including the pro-inflammatory cytokine Ifng, that do not seem to be directly regulated by Foxp3. These findings show that the evolutionarily ancient Akt–Foxo1 signalling module controls a novel genetic program indispensable for Treg cell function.

作者简介：

张奇伟 教授
（Michael Q. Zhang）

信息学院与医学院双聘教授
生命学院兼职教授
博士生导师
清华信息国家实验室合成与系统生物实验室主任
首批****教授
****讲座教授

主要科研领域与方向
计算生物学与生物信息学，合成生物与系统生物学，特别是利用高通量组学技术和高性能计算机模拟，研究细胞发育、分化、凋亡的基因调控和代谢网络，以及它们在癌症等疾病、生物能源、和环境中的应用。

研究及工作经历
1977-1981 中科大近代力学系， 学士
1981-1987 Rutgers U， 统计物理博士
1987-1991 美国NYU Courant Inst.，应用数学博士后
1991-1996 美国冷泉港实验室基因组研究Fellow
1996-1998 美国冷泉港实验室，Assistant Staff
1999-2001 美国冷泉港实验室，Associate Professor
2002-2010 美国冷泉港实验室， Full Professor
2009-至今 清华大学信息学院与医学院双聘教授，生命学院兼职教授， 博导，清华信息国家实验室合成与系统生物实验室主任
2010-至今 美国UT Dallas，Cecil H. and Ida Green Distinguished Chair Professor， Director of Center for Systems Biology