张申英博士Nature文章：对抗感染的英雄

　　

生物通报道  长期以来白细胞被视作是免疫系统的英雄。当感染发生时，骨髓中生成的细胞通过血液循环到达感染位点对抗病原体。然而新研究表明个别的器官也能在免疫系统防御中发挥作用，本质上它们是自己的英雄。在一项检测一种罕见致病性脑感染的研究中，洛克菲勒大学的科学家们发现健康人的脑细胞有可能生成自己的免疫系统分子，显示了对于阻止感染至关重要的一种“内在免疫”。研究结果发表在近期的《自然》（Nature）杂志上。

洛克菲勒大学传染病人类遗传学St. Giles实验室临床学者张申英（Shen-Ying Zhang）博士长期从事单纯疱疹性脑炎（Herpes simplex encephalitis）儿童研究。单纯疱疹性脑炎是由单纯疱疹病毒HSV-1引起的一种致命性脑感染，可导致严重的脑损伤。从以往的研究中，科学家们知道患有这一脑炎的儿童有一种遗传缺陷损害了大脑中的免疫系统受体——Toll样受体3（toll-like receptor 3 ,TLR3）的功能。在新研究中他们想了解TLR3缺陷阻碍大脑对抗疱疹感染能力的机制。

当TLR3检测到病原体会触发一种免疫反应导致释放干扰素（interferons）敲响警钟，“干扰”病原体复制。它通常与存在于全身的白细胞相关，在此处研究人员检测了存在于神经元和其他脑细胞上的这一受体。

“有趣的时，这些患者并没有任何其他更常见的疱疹症状。他们的皮肤或口腔没有感染，感染只发生在他们的大脑中。我们因此推测TLR3反应一定是专门负责阻止疱疹病毒感染大脑，而非机体其他部位所必需，”张申英说。

与哈佛大学医学院和纪念斯隆-凯特林癌症研究所的科学家们展开合作，他们构建出了诱导多能干细胞。这些来源于患者自身组织的干细胞可以形成携带患者遗传缺陷的中枢神经系统。张申英将这些细胞暴露于HSV-1和人造双链RNA之下。这些双链RNA可模拟病毒的一种副产物刺激Toll样受体起作用。通过测量干扰素的水平，张申英证实患者的TLR3反应的确有缺陷；他们的细胞没有生成这些重要的免疫系统蛋白，使得他们无法对抗感染。

张申英还将患者的血细胞暴露于病毒中，发现TLR3缺陷并没有像在大脑中一样导致问题出现，干扰素通过其他途径被释放。

由于证实神经元上的Toll样受体对于阻止脑炎感染至关重要，研究人员认为脑细胞利用它作为一种内部机制而非白细胞对抗了感染。当其功能受损，患者无法获得好转。

张申英说：“这表明了一种内在免疫，免疫系统的一个新发现的功能。其他器官有可能也有自己对抗感染的特异工具。”

研究人员正考虑一项试点研究测试针对这种脑炎患者的一种以干扰素为基础的治疗，相信当与抗病毒药物一同使用时，它将帮助江苏复原，提高生存率。他们还将探讨大脑是否对其他类型的病毒感染显示内在免疫。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Impaired intrinsic immunity to HSV-1 in human iPSC-derived TLR3-deficient CNS cells

In the course of primary infection with herpes simplex virus 1 (HSV-1), children with inborn errors of toll-like receptor 3 (TLR3) immunity are prone to HSV-1 encephalitis (HSE)1, 2, 3. We tested the hypothesis that the pathogenesis of HSE involves non-haematopoietic CNS-resident cells. We derived induced pluripotent stem cells (iPSCs) from the dermal fibroblasts of TLR3- and UNC-93B-deficient patients and from controls. These iPSCs were differentiated into highly purified populations of neural stem cells (NSCs), neurons, astrocytes and oligodendrocytes. The induction of interferon-β (IFN-β) and/or IFN-λ1 in response to stimulation by the dsRNA analogue polyinosinic:polycytidylic acid (poly(I:C)) was dependent on TLR3 and UNC-93B in all cells tested. However, the induction of IFN-β and IFN-λ1 in response to HSV-1 infection was impaired selectively in UNC-93B-deficient neurons and oligodendrocytes. These cells were also much more susceptible to HSV-1 infection than control cells, whereas UNC-93B-deficient NSCs and astrocytes were not. TLR3-deficient neurons were also found to be susceptible to HSV-1 infection. The rescue of UNC-93B- and TLR3-deficient cells with the corresponding wild-type allele showed that the genetic defect was the cause of the poly(I:C) and HSV-1 phenotypes. The viral infection phenotype was rescued further by treatment with exogenous IFN-α or IFN-β ( IFN-α/β) but not IFN-λ1. Thus, impaired TLR3- and UNC-93B-dependent IFN-α/β intrinsic immunity to HSV-1 in the CNS, in neurons and oligodendrocytes in particular, may underlie the pathogenesis of HSE in children with TLR3-pathway deficiencies.