Nature子刊：殊途同归的疾病通路

面肩肱型肌营养不良症FSHD是一种严重的遗传疾病，科学家们发现了FSHD的新发病机制，阐述了表观遗传学修饰在该疾病发生中的作用，文章发表在十一月十一日的Nature Genetics杂志上。

　　

生物通报道：面肩肱型肌营养不良症FSHD是一种严重的遗传疾病，患者会经历进程性的肌无力，约五分之一的患者在40岁时需要使用轮椅。FSHD通常是可遗传的，不过有时也会由于新突变而发病。科学家们发现了FSHD的新发病机制，阐述了表观遗传学修饰在该疾病发生中的作用，文章发表在十一月十一日的Nature Genetics杂志上。

表观遗传学是指不改变DNA序列而调控基因表达的机制。DNA包装的灵活性（或松或紧）及其化学标签，就是表观遗传学的影响途径之一。DNA的包装被称为染色质结构，一些特殊细胞（如肌肉细胞）会利用这一机制来控制基因的关闭或表达。

通常FSHD患者四号染色体上的一个重复DNA序列拷贝数减少，而这改变了该区域的染色质结构，使其中的肌肉毒性基因DUX4被错误激活。“大多数遗传学突变会减少蛋白的产量，或者产生有害蛋白，”华盛顿大学副教授Dr. Daniel G. Miller说。“FSHD很特别，因为它一般是由于遗传物质缺失，而导致DUX4在错误的组织和错误的时间合成。”

此前有研究显示，FSHD中的遗传学改变引起了表观遗传学变化，使染色质结构变得松散，使原本密封着的基因密码被读取，而在骨骼肌产生毒性DUX4。

“我们建立起了该机制的模型，并发现了导致染色质松散DUX4合成的新机制。我们发现，启动DUX4表达的开关能够被不同途径激活，但DUX4破坏肌肉的机制是一样的。了解激活这一开关的不同途径是开发药物治疗的关键一步，”Miller说。

研究人员发现，百分之五的FSHD 患者的遗传元件并未缺失，DUX4仍然在骨骼肌细胞转录合成。他们在临床诊断后又对患者的肌肉细胞进行研究，发现尽管四号染色体上的重复单元数量正常，染色质结构依然松弛。研究者们对基因组蛋白编码区域进行测序分析，发现这些患者的SMCHD1基因发生了突变，使SMCHD1 蛋白水平降低，从而造成肌肉细胞染色质结构松散，使毒性DUX4得以合成。正常形式的SMCHD1能够抑制DNA密码的读取，它参与沉默女性两个X染色体中的一个，并且负责在基因组其他部分关闭重复元件。

该研究提出了SMCHD1突变能引起FSHD的新机制，将有望帮助人们抑制破坏性DUX4的合成，治疗FSHD疾病。研究人员希望他们的研究可以帮助人们开发延缓症状或减轻病情的治疗药物。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Digenic inheritance of an SMCHD1 mutation and an FSHD-permissive D4Z4 allele causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2

Facioscapulohumeral dystrophy (FSHD) is characterized by chromatin relaxation of the D4Z4 macrosatellite array on chromosome 4 and expression of the D4Z4-encoded DUX4 gene in skeletal muscle. The more common form, autosomal dominant FSHD1, is caused by contraction of the D4Z4 array, whereas the genetic determinants and inheritance of D4Z4 array contraction–independent FSHD2 are unclear. Here, we show that mutations in SMCHD1 (encoding structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1) on chromosome 18 reduce SMCHD1 protein levels and segregate with genome-wide D4Z4 CpG hypomethylation in human kindreds. FSHD2 occurs in individuals who inherited both the SMCHD1 mutation and a normal-sized D4Z4 array on a chromosome 4 haplotype permissive for DUX4 expression. Reducing SMCHD1 levels in skeletal muscle results in D4Z4 contraction–independent DUX4 expression. Our study identifies SMCHD1 as an epigenetic modifier of the D4Z4 metastable epiallele and as a causal genetic determinant of FSHD2 and possibly other human diseases subject to epigenetic regulation.