山中伸弥发表Science转化医学论文

　　

生物通报道：10月8日传来2012年诺贝尔生理/医学奖的最新消息：英国科学家约翰·戈登（John B. Gurdon）和日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）获奖，获奖理由是“成熟细胞可被重编程恢复多能性”。

两位科学家都十分高兴获得此殊荣，其中山中伸弥教授表示，“我非常高兴，但同时也感到了更大的责任。iPS技术是新出现的技术，我们实际上还未能将这些发现应用到新型治疗方法或药物研发上，我们还需继续努力，希望能尽早对社会作出贡献。”

在将iPS技术应用到临床医学方面，近期山中伸弥等人也发表了一篇题为“Drug screening for ALS using patient-specific induced pluripotent stem cells”的文章，就是利用患者特异性诱导多能干细胞iPSCs筛选肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）药物。

ALS，也称为渐冻人症，是一种迟发性的致命疾病，患者的运动神经元严重退化，起因是中枢神经系统内控制骨骼肌的运动神经元（motor neuron）退化所致，不少名人患有该疾病，比如著名物理学家霍金。目前由于难以获得ALS患者的运动神经元和缺乏相应的疾病模型，因此新型ALS治疗药物的研发严重受阻。

在这篇文章中，研究人员成功地将从ALS患病家族中几位患者身上取得的运动神经元细胞，诱导成了多能干细胞iPSC，并由此衍生出新的运动神经元，构建了ALS疾病模型。而且他们还利用这一疾病模型进行药物筛选，发现一种称为漆树酸的化合物，可以用于在体外帮助一些ALS表型。

研究人员将带有TDP-43（Tar DNA结合蛋白-43）突变的ALS患者的样品，诱导生成iPSCs，获得了运动神经元，这些神经元细胞表现出特殊的细胞表型：应力性更脆弱，神经突起更短，胞质溶胶也与ALS患者尸检组织更为相似。研究组还发现，ALS患者运动神经元中的TDP-43 mRNA水平会增高，这意味着TDP-43的自动调节能力受到干扰，TDP-43蛋白会以洗涤不溶性形式与剪接因子SNRPB2聚集在细胞核中，影响RNA新陈代谢。这些发现都将有助于揭示疾病的发病机制。

利用运动神经元作为疾病模型，研究人员还发现化合物漆树酸（anacardic acid ）可以改善ALS运动神经元表型异常现象。例如，当把漆树酸（一种组蛋白乙酰基转移酶抑制剂）洒在运动神经元上时，TDP-43 mRNA表达水平就会降低，并且神经突起长度增加。

“我们的这项工作还只是利用患者特异性iPSCs进行药物筛选的初始阶段。TDP-43不仅与家族性ALS有关，而且也与散发性ALS有关，这说明它与大多数ALS病例都有关”，文章作者Haruhisa Inoue说，“我们还将进一步利用ALS患者特异性iPS细胞进行研究，希望能开发出新的药物。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Drug screening for ALS using patient-specific induced pluripotent stem cells

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a late-onset, fatal disorder in which the motor neurons degenerate. The discovery of new drugs for treating ALS has been hampered by a lack of access to motor neurons from ALS patients and appropriate disease models. We generate motor neurons from induced pluripotent stem cells (iPSCs) from familial ALS patients, who carry mutations in Tar DNA binding protein-43 (TDP-43). ALS patient-specific iPSC-derived motor neurons formed cytosolic aggregates similar to those seen in postmortem tissue from ALS patients and exhibited shorter neurites as seen in a zebrafish model of ALS. The ALS motor neurons were characterized by increased mutant TDP-43 protein in a detergent-insoluble form bound to a spliceosomal factor SNRPB2. Expression array analyses detected small increases in the expression of genes involved in RNA metabolism and decreases in the expression of genes encoding cytoskeletal proteins. We examined four chemical compounds and found that a histone acetyltransferase inhibitor called anacardic acid rescued the abnormal ALS motor neuron phenotype. These findings suggest that motor neurons generated from ALS patient-derived iPSCs may provide a useful tool for elucidating ALS disease pathogenesis and for screening drug candidates.