Nature：诺奖得主时隔25年再联手

罗伯特•莱夫科维茨和布莱恩•科比尔卡在G蛋白偶联受体研究领域有着卓越的贡献，他们当之无愧的获得了本年度的诺贝尔化学奖。Nature撰文阐述了GPCR研究给医药界带来的机遇，介绍了两位新科诺贝尔奖获得者的新研究，对他们25年来的首次合作充满了期待。

　　

生物通报道：罗伯特•莱夫科维茨（Robert Lefkowitz）和布莱恩•科比尔卡（Brian Kobilka）本身都是医生，是细胞信号传导将他们吸引到基础生物学的研究中来，而医学界也因此获益匪浅。G蛋白偶联受体GPCR是细胞通讯的核心蛋白，罗伯特•莱夫科维茨和布莱恩•科比尔卡在GPCR研究领域所取得的成果已经促成了许多药物的研发，开辟了药物筛选的新途径，有望帮助人们获得更具选择性的新药。上周，这两位研究者当之无愧的获得了本年度的诺贝尔化学奖。

G蛋白偶联受体位于细胞膜中，负责将激素和神经递质等外部信号传入细胞，触发一系列生化反应。这类膜蛋白组成了约800个结构密切相关的受体大家族，现有药物中至少有30%都是靶标这类膜蛋白的。

上个世纪最伟大的医学发明之一β受体阻滞剂，就是与GPCR结合通过阻断其对肾上腺素的应答来使心脏平复的药物，尽管发明首个成功β受体阻滞剂（普萘洛尔propranolol）的英国药理学家James Black在当时还并不了解这些细节。

上世纪六十年代末，莱夫科维茨针对β2肾上腺素能受体β2AR展开了他的GPCR研究。他的研究团队于上世纪八十年代纯化出了足够的蛋白，并进行了克隆和测序，那时科比尔卡也是团队中的一员。莱夫科维茨发现β2AR与眼睛的光受体视紫红质rhodopsin非常相似，暗示着二者可能属于同一个家族。

随着人们发现了越来越多的GPCR家族成员，这些蛋白很快被用于药物研发。化学家们研发药物的方法也发生了转变，他们不再一一检验化合物对动物组织的化学作用，而是依据与GPCR的亲和力在试管中筛选成千上万的化合物。以这种方式开发的药物包括，2007年美国FDA批准的辉瑞公司抗逆转录病毒药物maraviroc，它的作用是阻止HIV结合到细胞上。

在离开莱夫科维茨的团队后，科比尔卡用了二十年时间来探索GPCR的晶体结构。他的研究团队终于在2007年获得了β2AR的结构。自那以后，科学家们又陆续获得了13种GPCR的结构。去年，科比尔卡的团队取得了令人瞩目的新成果，他们获得了β2AR的活性结构，该结构的一端连着类肾上腺素的化合物，另一端则连着细胞内部的G蛋白。

这些结构上的突破为药物研发工作者提供了极大的帮助，使他们能够开发出更有靶向性的化合物。许多药物都会对多种紧密相关的受体产生影响，例如精神分裂症药物olanzapine (Zyprexa)能对十多个GPCR产生影响。其中只有少数影响是有治疗意义的，其他影响都是多余的甚至还会导致发胖等副作用。随着可用的GPCR晶体结构越来越多，制药公司能够开发出更有选择性的药物。例如Heptares公司就开发了一种治疗阿尔茨海默症的新药，这种药物会作用于大脑中的一种乙酰胆碱受体，但不会影响到心脏和肠道中与该受体密切相关的其他受体。

莱夫科维茨还指出，GPCR并不总是与细胞内部的G蛋白绑在一起，它也能够与β-arrestins蛋白结合。他认为这种相互作用是一些药物产生副作用的原因。目前他正与科比尔卡合作进行研究，尝试获得与β-arrestin结合时的GPCR晶体结构，这将成为他们二人25年来首次共同署名的文章。不过谁都不能保证这些复杂蛋白的研究一定会成功，就像科比尔卡在上周记者招待会上说的那样，他的坚持是基于一种“盲目的乐观：你只要一直想着‘问题总会解决的’就行了。”

（Richard Van Noorden撰写/叶予编译）

生物通原文节选：

Nobel work boosts drug development

Robert Lefkowitz and Brian Kobilka both trained as medical doctors, but the allure of cell signalling drew them into basic research. And medicine has benefited handsomely: their research on proteins central to cell communication has aided the discovery of many pharmaceuticals and may open up ways to design more-selective drugs. Last week, it also earned the two researchers this year’s Nobel Prize in Chemistry.