诺奖得主山中伸弥最新综述

　　

生物通报道：2012年诺贝尔生理/医学奖得主山中伸弥不仅在体细胞重编程基础研究领域成果颇丰，而且也极力于这些基础研究成果在临床上的应用，近期他与另外一位学者共同发布了题为“An Emerging Strategy of Gene Therapy for Cardiac Disease”的综述文章，概况了针对心脏病治疗的一种新型基因治疗方法。

心脏疾病是造成全球疾病发病率和死亡率的主要原因之一，目前针对心脏衰竭的治疗方法十分有限，其中的原因在于出生后心肌细胞几乎就没有了再生能力。因此我们急需一种能改善心脏功能的新方法。

基因治疗是目前最有吸引力的新型治疗方法之一，迄今为止已有了几种心脏基因治疗方法，Jeffrey M. Isner研究组曾报道过诱导缺血性心脏病和缺血性肢体患者，体内血管内皮生长因子同源异构的165个氨基酸编码cDNA载体的研究成果——这种血管内皮生长因子基因治疗的效果是通过由旁分泌的细胞因子介导的。

还有一种基因治疗类型是针对心肌细胞，此前也有研究人员发现衰竭心脏的心肌细胞里，SERCA2a的表达和活性会降低，而过表达SERCA2a则可以恢复受损心脏的钙处理能力，从而恢复心脏功能。SERCA2a基因治疗的临床试验也获得了一些良性结果。

在这篇文章中，研究人员提出了一种新型基因治疗方法，通过其它类型细胞的直接转化，恢复靶向细胞的数目。二十年前， Weintraub等人证明单个首要转录因子：MyoD，能将小鼠成纤维细胞转化成骨骼肌细胞，这是首次在哺乳动物细胞中证明细胞命运可以逆转。这一方法很快在体内进行应用，但是要找到其他细胞系的首要转录因子，包括心肌细胞，均未能取得成功。

然而这种情况在诱导多能干细胞iPSCs出现后被打破，后者通过四种，而不是一种转录因子恢复了细胞多能状态。不久一些研究人员找到了能直接诱导成胰岛β细胞，神经细胞，肝细胞样细胞，以及心肌细胞的转录因子。

首次报道体外重编程成心肌细胞的是2010年，日本和美国的科学家在Cell杂志上发表文章，过在成纤维原细胞中植入特定的Gata4, Mef2c和Tbx5种基因，成功培育出心肌细胞。研究人员发现，在小鼠胚胎的心脏中，有3种基因是生成心肌细胞必不可少的。通过向纤维原细胞中植入这3种基因，可以获得驱动心跳的心肌细胞。与利用诱导多能干细胞(iPS细胞)培育心肌细胞相比，这种方法更加安全、简捷。

今年又有两个研究组证实了这种方法——来自加州大学旧金山分校，以及德州大学西南医学中心的两个研究小组分别在Nature杂志上发表文章，利用ips 转分化技术，将非肌细胞重新编程为心肌细胞，以及将心肌成纤维细胞转化为心肌样细胞。

如果说之前的研究是在试管中中实现三个转录因子的组合可直接将心肌成纤维细胞重新编程为心肌样细胞，那么今年的研究就是首次在活体中实现了这一过程。

除了这些成果外，山中伸弥还在文章中强调了转化效率的问题，他指出转化效率是临床体内直接重编程技术的一个重要问题，近期另外一篇题为“Ineffcient reprogramming of fbroblasts into cardiomyocytes using Gata4, Mef2c, and Tbx5”的文章里也介绍了相关的问题。

（生物通：张迪）

原文摘要：

An Emerging Strategy of Gene Therapy for Cardiac Disease

Heart disease is the major cause of morbidity and mortality worldwide. The current therapeutic approaches for heart failure are limited because postnatal cardiomyocytes have little regenerative capacity. Therefore, a new strategy needs to be established to improve the cardiac function.