拉马克的逆袭：可遗传的环境印记

斯克里普斯研究所的副教授Kevin V. Morris在the scientist上发表文章，阐述了表观遗传学研究的新进展，即在长非编码RNA的帮助下，生物一生中所积累的表观遗传学改变会给基因组打上永久的可遗传印迹。他将这一新观念与拉马克的理论联系起来，展望了lncRNA介导的表观遗传学修饰在进化中的地位。

　　

拉马克是进化论的先驱，他于1809年发表的《动物哲学》一书中描述了长颈鹿的进化。他认为长颈鹿因为要伸长脖子才能吃到高处的绿叶，“结果……这种动物的前腿变得比后腿长，而它的脖子也变得特别长，以至于长颈鹿不需要靠后腿跳跃……达到六米的高度。”

还记得我们的生物课本对拉马克一带而过，将重点放在达尔文理论上。如今的生物学家们普遍对拉马克当年的理论嗤之以鼻，但近来表观遗传学研究的快速发展也使一些科学家开始反思拉马克的观点。当然，现在没人会认为生物能够根据环境有意识的改变自己的生理机能，还把这些改变遗传给下一代。不过有越来越多的证据表明，环境能够通过表观遗传学机制对基因组做出永久性的改变，而这些改变可以在世代间遗传下去。

表观遗传学：基因组的守卫

从组蛋白的化学修饰（乙酰化或甲基化）到DNA的修饰都属于表观遗传学改变。这样的改变通常会限制RNA聚合酶II的转录复合体与DNA结合，从而减少信使RNA与蛋白的产量。表观遗传学被看成是对基因组的注释或编辑，以便沉默特定基因，控制蛋白合成，避免不必要的蛋白冗余。人们曾经认为这种注释不会也不能永久改写DNA。

就在表观遗传学逐渐为广大科学界所接受时，科学家们发现了表观遗传学的跨代遗传现象。人们在小鼠、线虫和猪的研究中都发现表观遗传学改变可以传递到下一代。

2008年科学家对荷兰出生于1944–1945冬季饥荒时期的人进行了研究，提出人类表观遗传学改变也有能遗传的可能性。研究显示，在饥荒年间出生的成年人携带有独特的表观遗传学标志，而其在饥荒前后出生的兄弟姐妹体内却均不含这样的标志。上述表观遗传学改变减少了胰岛素样生长因子IGF2的合成，而这种改变在人体中保持了数十年。当然，该现象可能是由表观遗传学跨代遗传造成的，也可能是因为饥荒条件下子宫内发生了改变。因此，人类中是否也存在表观遗传学的跨代遗传现象还需要进一步的明确证据。

不过目前已经有强有力的证据表明，模式生物中的表观遗传学修饰可以跨代遗传。举例来讲，在一项小鼠研究中，研究人员发现环境压力使雄性鼠产生攻击性行为，并且其后代也遗传了同样的行为。值得注意的是，这些子代小鼠体内特定基因的DNA甲基化模式发生了改变。这类研究都支持了一种观点，即环境的选择性压力会通过表观遗传学影响DNA并传递给子细胞及后代。

lncRNA与表观遗传学修饰

科学家们已经对基因组中的表观遗传学修饰进行了广泛的研究，不过人们还不清楚表观遗传学修饰是如何指向目标位点的。细胞和生物面临的压力不同，表观遗传学修饰的位点也不同，显然有某种物质负责指引表观遗传学修饰。有研究提出，这一物质就是长非编码RNA（lncRNA），它介导了表观遗传学修饰及其跨代遗传的现象。

长非编码RNA一般是由不编码蛋白的“垃圾”DNA产生的转录本。在细胞内lncRNA的丰度约占到70%至98%，有些甚至长达几千bp。短非编码RNA（如干涉性RNA）能够剪切细胞质中的mRNA来使基因沉默。而lncRNA则不同，在DNA复制叉处生成转录本时，lncRNA与转录本结合并招募酶复合体来诱导该位点发生表观遗传学修饰。

有些lncRNA在正常转录过程中与蛋白编码基因的转录本结合，相关染色质重构蛋白随即对该位点上的染色质和DNA进行修饰，抑制基因表达。DNA甲基化就是这类修饰中的一种， lncRNA很可能指导DNA甲基转移酶DNMT3a等酶对基因组相关位点进行修饰。此外，lncRNA还可以直接修饰附近的组蛋白，通常是对组蛋白尾部进行甲基化。

细胞本就能将DNA甲基化传递给子细胞，这种修饰也可以永久改变遗传密码。例如，胞嘧啶C的甲基化会使核酸经脱氨基作用转变为胸腺嘧啶T。人类基因组中近80%的甲基化位点发生在CpG序列中的C上（后跟有鸟嘌呤G）。尽管C转变为T的过程被认为是随机产生的，甲基化CpG岛中的自发性脱氨基比非甲基化CpG序列中的快将近两倍。

表观遗传学的具体作用机制还需要进一步实验证据来充实，不过我们可以想见整个系统的作用模式，即表观遗传学修饰在lncRNA的指引下对基因组做出永久可遗传的改变。这样的DNA编辑系统可以驱动遗传学突变，也能够解释同一种属中普遍存在的单核苷酸多态性。如果这样的机制得到证实，那么lncRNA介导的DNA甲基化很可能在基因组进化中的起到重要作用。

多样性的动力

有趣的是，C转化为T的频率越高，也会使导致lncRNA与目标序列之间丧失总体互补性。其结果是不但不能对目标基因进行抑制，反而可能使其转录本重新表达。这种频率越高还可能使目标转录本折叠成为不同构象，使其他类型的lncRNA相互作用发生在其他位点。lncRNA自身的改变也可能导致其丧失原本与蛋白的联系，使特定位点产生其他细胞机制。因此，过于活跃的lncRNA可能丧失原本的功能，同时形成新的lncRNA调解网络，引发其他下游效应。

另外，频繁被lncRNA靶标的位点会因为脱氨基事件，在DNA链之间形成大量的T:A连接。这样的改变也是可遗传的，会影响基因的翻译以及相应蛋白的构象和功能。

我们可以想见，环境通过表观遗传学修饰所造成的改变，增加了生物的复杂性，给种群赋予了适应新环境的能力。换句话说，环境压力与种群遗传多样性之间那遗失的一环是表观遗传学，而不是随机点突变。

就算这一机制就只包括lncRNA、表观遗传学修饰、DNA甲基化和脱氨基作用，也已经是一个相当庞杂的系统，尤其是对于人体细胞来说。因此我们并不能排除这样的可能性，那就是人体细胞也存在这种机制只是现有科学手段还无法有效解析。

lncRNA能调节基因转录和表观遗传学水平，使我们所看到的细胞内部分子机制愈发复杂。随着这一新领域涌现出越来越多的数据，显然这样的调控也需要补充进分子生物学的中心法则中去。尽管生物不能将详细的自身经历传递给下一代，长颈鹿不也能靠天天伸长脖子来帮助后代吃到更高的叶子，但生物能够通过为后代留下宝贵的遗传学武器，给它们在困境中生存的机会。

（Kevin V. Morris撰写/叶予编译）

生物通推荐原文节选：

Lamarck and the Missing Lnc

Epigenetic changes can range from chemical modifications of histone proteins—such as acetylation and methylation—to modifications made to the DNA itself. Such changes usually cause chromatin compaction, which limits the ability of the RNA polymerase II transcription complex to access DNA, ultimately resulting in reduced messenger RNA (mRNA) and protein output. Many view epigenetics as an annotation or editing of the genome that defines which genes will be silenced in order to streamline protein production or squelch unnecessary redundancy. That annotation, they say, does not and cannot permanently change the original manuscript (i.e., DNA), but merely access to the manuscript.

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