Cancer cell：靶向“上瘾”的肿瘤

　　

生物通报道  采用他们所说的一种有前景的高度选择性的治疗策略，达纳法癌症研究所的科学家们通过靶向让癌症“上瘾”的异常蛋白安全地抑制了小鼠的乳腺癌和一种形式的白血病。

虽然研究人员利用药物遗传沉默或阻断了正常组织以及癌组织中的蛋白，动物却仍然保持健康。研究人员将这一成果报告在10月16日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。达纳法癌症研究所的的Peter Sicinski博士是这篇论文的资深作者。

这些实验靶向了两个相关的蛋白cyclin D1和cyclin D3，它们控制着细胞的生长周期。在许多类型的癌症中这些蛋白质的总量异常，刺激细胞过快生长形成肿瘤。新研究结果证实癌症对这些蛋白质上瘾是一个阿基里斯之踵，可用抑制剂药物安全靶向它从而阻止癌症生长或引起癌细胞死亡

基于这些研究结果，达纳法癌症研究所的科学家们正在设计一个临床试验，利用一种称作PD0332991的试验性cyclin抑制药物，PD0332991已经在一种形式的淋巴瘤进行过测试。

论文的主要作者Yoon Jong Choi 博士说：“你可以针对单个cyclin蛋白完全清除白血病，而小鼠仍然健康，这一发现是令人印象深刻的。我们感到很兴奋是因为我们认为这种方法作为某些癌症类型的一种潜在治疗非常有前景。”

一些实验室小鼠已进行工程操作使之形成了由ErbB2癌基因驱动的一种乳腺癌类型。另一些小鼠则被改变形成由Notch1异常信号通路驱动的一类T细胞极性淋巴细胞白血病(T-ALL)。在一项实验中，人类T-ALL细胞被输入到小鼠体内随后形成这一疾病。

研究人员证实在小鼠中阻断cyclin D1蛋白可驱使乳腺癌细胞进入衰老状态，不可逆地终止它们的生长周期。在T-ALL白血病小鼠中抑制cyclin D3可引起癌细胞自毁（一个称作凋亡的程序性死亡过程）。

除了这些用小鼠癌症开展测试，科学家们还发现cyclin-D抑制药物对实验室的人类血癌细胞具有相似的效应。

Cyclin蛋白作为“检查点”守卫者控制着细胞的休息、生长和分裂的周期。D-cyclins决定了细胞何时开始生成DNA，为分裂形成新细胞做准备。在许多类型的癌症中，过量的cyclins使得细胞过快生长，形成肿瘤。在乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、胰腺癌、睾丸癌和多发性骨髓瘤以及其他血癌中都发现有异常的cyclins D1、D2和 D3。

在2001年Nature杂志上的一份重要研究报告中，Sicinski证实工程操作缺失cyclin D1的小鼠抵制形成乳腺癌。然而多年并不知道敲除cyclin D1能否阻止已建立的癌症，或乳腺癌是否长期需要这种蛋白。此外，也不清楚没有了cyclin D1正常细胞是否能存活：如果不能，靶向这种蛋白来治疗癌症则有可能太过危险。

为了检测这些问题，Choi和同事们开发了一种小鼠品系，利用他莫昔芬（tamoxifen）可在任何时候失活小鼠的cyclin D蛋白。

“通过生成这些‘条件’敲除小鼠，我们第一次可以解析这些问题，”Choi说。效应是整体的，不只是影响了癌细胞，而是影响了所有的体细胞。当利用这一技术关闭cyclin D蛋白时，上瘾的癌细胞受到抑制，但正常细胞却不受影响。

作者们说研究结果表明阻断cyclin D“代表了一种特异性靶向癌细胞，而对正常组织无明显影响的高度选择性抗癌策略。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Requirement for Cyclin D Function in Tumor Maintenance

D-cyclins represent components of cell cycle machinery. To test the efficacy of targeting D-cyclins in cancer treatment, we engineered mouse strains that allow acute and global ablation of individual D-cyclins in a living animal. Ubiquitous shutdown of cyclin D1 or inhibition of cyclin D-associated kinase activity in mice bearing ErbB2-driven mammary carcinomas triggered tumor cell senescence, without compromising the animals health. Ablation of cyclin D3 in mice bearing Notch1-driven T cell acute lymphoblastic leukemias (T-ALL) triggered tumor cell apoptosis. Such selective killing of leukemic cells can also be achieved by inhibiting cyclin D associated kinase activity in mouse and human T-ALL models. Inhibition of cyclin D-kinase activity represents a highly-selective anticancer strategy that specifically targets cancer cells without significantly affecting normal tissues.