叶玉如院士Nature子刊新文章

　　

生物通报道  来自中国香港科技大学和美国国家癌症研究所的研究人员发表了题为“TrkB phosphorylation by Cdk5 is required for activity-dependent structural plasticity and spatial memory”的文章，证实了Cdk5介导的TrkB磷酸化作用是活动依赖性结构可塑性和空间记忆的必要条件。这一成果于10月14日在线发布在《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。

文章的通讯作者是中科院院士、香港科技大学叶玉如（Nancy Y Ip）教授，这位著名的神经生物学家早年毕业于美国Simmons学院，1983年获美国哈佛大学医学院博士学位。现任香港科技大学教授，生物技术研究所所长及分子神经科学中心主任等职务，兼任中国科学院上海脑研究所、生命科学研究中心及神经科学研究所客席研究员，南京大学、同济医科大学等大学的名誉教授。叶玉如教授2001年当选为中国科学院院士。2004荣获“联合国（教科文——欧莱雅）世界杰出女科学家成就奖”。

神经营养因子家族成员脑源神经营养因子（ brain derived neurotrophic factor, BDNF）是调控高等动物中枢神经系统发育与稳态的重要信号分子，通过结合神经元细胞膜表面受体TrkB调节神经元的发育、分化、功能维持以及对学习和记忆至关重要的活动依赖性突触可塑性等各种各样的神经功能。BDNF的结合诱导TrkB形成二聚体并发生自体磷酸化，其磷酸化位点将募集下游效应因子，从而激活下游信号通路。过去的研究证实与BDNF结合，TrkB不仅在酪氨酸残基位点发生磷酸化，还通过周期素依赖性激酶5(Cdk5)在S478经受了丝氨酸磷酸化。然而，目前科学家们对于这一丝氨酸磷酸化作用的体内功能仍然未知。

在这篇文章中，研究人员生成了一种缺乏这种丝氨酸磷酸化的基因敲入小鼠（knock-in mice），发现这种TrkB磷酸化缺陷的小鼠显示出空间记忆受损，并损害了海马长程增强效应（LTP）。进一步研究揭示TrkB的S478磷酸化作用调控了它与Rac1特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子TIAM1的相互作用，导致了活动依赖性树突棘重塑过程中Rac1激活和S6核糖体蛋白的磷酸化。

这些研究结果揭示了Cdk5介导的TrkB的S478磷酸化在活动依赖性结构可塑性中的重要作用，这对于LTP和空间记忆形成至关重要。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TrkB phosphorylation by Cdk5 is required for activity-dependent structural plasticity and spatial memory

The neurotrophin brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its receptor TrkB participate in diverse neuronal functions, including activity-dependent synaptic plasticity that is crucial for learning and memory. On binding to BDNF, TrkB is not only autophosphorylated at tyrosine residues but also undergoes serine phosphorylation at S478 by the serine/threonine kinase cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5). However, the in vivo function of this serine phosphorylation remains unknown. We generated knock-in mice lacking this serine phosphorylation (TrkbS478A/S478A mice) and found that the TrkB phosphorylation–deficient mice displayed impaired spatial memory and compromised hippocampal long-term potentiation (LTP). S478 phosphorylation of TrkB regulates its interaction with the Rac1-specific guanine nucleotide exchange factor TIAM1, leading to activation of Rac1 and phosphorylation of S6 ribosomal protein during activity-dependent dendritic spine remodeling. These findings reveal the importance of Cdk5-mediated S478 phosphorylation of TrkB in activity-dependent structural plasticity, which is crucial for LTP and spatial memory formation.

作者简介：

叶玉如

女，神经生物学家。 生于香港，原籍广东台山。1977年毕业于美国Simmons学院，1983年获美国哈佛大学医学院博士学位。1993年回香港，任香港科技大学生物系讲师，1994年升任副教授，1998年升任教授。现任香港科技大学教授、理学院副院长、生物化学系主任和生物技术研究所所长及分子神经科学中心主任等职务，兼任中国科学院上海脑研究所、生命科学研究中心及神经科学研究所客席研究员，南京大学、同济医科大学等大学的名誉教授。叶玉如运用现代分子与细胞生物学方法，探讨神经营养因子与神经元发育之间的关系，以及它们用于治疗神经性病患的可能性。研究结果有助于阐明神经突触形成的机理及突触的功能，对了解由此衍生的学习及记忆的机理有很大帮助。2001年当选为中国科学院院士。2004荣获“联合国（教科文——欧莱雅）世界杰出女科学家成就奖”。

科研成就
叶玉如在细胞与分子神经科学诸多领域的研究中取得了相当杰出的成就。主要运用现代分子与细胞生物学方法，着重探讨神经元的发育过程、神经营养因子对神经元和靶细胞间突触形成及功能发展之关系，以及它们用于治疗各类退行性神经病患的可能性等。主要贡献可概括为下列5项开创性的研究项目：

一、型神经营养素的发现及其功能研究
二、睫状神经营养因子（CNTF）受体三元聚合物的发现及其功能研究
三、解析营养因子对靶细胞分化的协同效应及其机理。
四、阐明神经肌肉突触形成的调节机制
五、根据以上研究成果，在国际学术刊物发表论文与综述共135余篇，其中绝大部分发表于《科学》、《自然》、《神经元》、《细胞》、《神经科学年度评论》、《神经科学杂志》以及《遗传学进展杂志》等顶尖期刊。文献被引总次数近1万次，此外获颁12项国际科技发明专利。

叶玉如在香港科技大学工作期间（1993-），己成功获颁个人及课题研究项目资助近40项，基金总额高达1.28亿港元之巨。

她致力探讨：1、 多种神经营养因子之间的协同作用，以及神经营养因子与其它信号传导通路之间的联系；2、神经营养因子及其受体在细胞内，主要是神经肌肉接头处的分布，表达和调控；3、神经源性和肌源性信号对神经肌肉接头形成的影响。2003年，叶玉如的“神经肌肉突触新讯传递机制的鉴定”研究，荣获国家自然科学奖二等奖。

学术成就
国际学术界曾多次表彰叶玉如杰出的学术成就。
1998年她获得香港裘槎基金会颁发“香港优秀学者”计划奖金。
2001年当选成为中国科学院院士。同时，她也被相继受聘担任国际重要学术期刊要职。如《中国药理学报》，
1996—；“Journal of Biomedical Science”编委，
1999—；“Neuroscience Letters”副主编，
2000—2003；“NeuroSignals”主编，
2002—；Journal of Biological Chemistry编委，
2003—；Cell  Research编委