Cell头条：将癌症、糖尿病及肥胖一网打尽

一个国际研究小组解析了一个调控细胞代谢的新分子环路。这一从前未知的信号通路在hedgehog蛋白下游起作用，可不依赖胰岛素促使肌肉细胞和棕色脂肪细胞吸收糖，这些选择性激活信号通路的物质因此可被用于治疗糖尿病和肥胖。利用他们的结果，研究人员还解释了临床上各种新抗癌药物诱导神秘的明显副作用的原因。

　　

生物通报道  癌症、糖尿病和多余体重有一个共同点：它们改变了细胞代谢。来自马克思普朗克免疫学和表观遗传学研究所及维也纳医科大学的科学家们与一个国际研究小组联合解析了一个调控细胞代谢的新分子环路。这一从前未知的信号通路在hedgehog蛋白下游起作用，可不依赖胰岛素促使肌肉细胞和棕色脂肪细胞吸收糖，这些选择性激活信号通路的物质因此可被用于治疗糖尿病和肥胖。利用他们的结果，研究人员还解释了临床上各种新抗癌药物诱导神秘的明显副作用的原因。研究发现发表在10月12日的《细胞》（Cell）杂志上。

最初Hedgehog被确定为各种生物体胚胎发育的一种重要蛋白。没有hedgehog，胚胎的生理分区会变得模糊不清。此外，hedgehog也影响复制、迁移和细胞的特化——这一过程也在癌变中起作用。在例如胰腺癌、胃癌或肠癌等各种类型的癌症中，基因突变也伴随发生。不仅如此，hedgehog还抑制了“坏”的白色脂肪组织形成。而控制体温的“好”的棕色脂肪却不受影响。

因此Hedgehog是对抗癌症、糖尿病和多余体重的非常有前景一个的药物靶点。今年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了首个hedgehog抑制剂Vismodegib用于治疗癌症。当前至少有6种药物还在进一步开展临床研究。令人惊讶地是第一批接受Vismodegib治疗的患者群体显示了严重的副作用，例如体重减轻和肌肉痉挛，以致研究中超过一半的参与者不得不停止继续使用药物。

新研究结果似乎解释了这种神秘的痉挛，提出了一种简单、安全并已能获得的辅助治疗可以解决这一并发症。研究人员发现新的hedgehog信号通路不依赖于激活迄今已知的转录因子和基因。细胞通过这一信号通路来控制它们的主要能量代谢，包括糖、脂肪酸和氨基酸代谢。

称作Smo的膜蛋白在此处起重要作用。Smo通过转录因子控制了已知信号通路，并通过更快的AMPK酶和钙依赖性信号控制了新信号通路。如果hedgehog与细胞膜上一种专门受体结合，Smo就会被激活。在这一现在才被发现的信号传导通路中，钙离子通过细胞膜通道流入细胞内，激活钙依赖性酶转而激活AMPK。这将代谢完全重新接线。细胞可以利用AMPK和其他酶快速吸收大量的糖，重新平衡合成代谢和分解代谢。进一步地，没有通过线粒体来促进高效的能量代谢，新hedgehog信号通路通过乳酸发酵作用促进了低效率的代谢。癌细胞就是利用乳酸发酵无需耗氧获得能量，例如沃伯格效应(Warburg effect)。

更令人惊讶地是，经典激活子和旧的“经典” hedgehog信号抑制子可混杂刺激新信号通路。这一发现有可能逆转该领域数十篇，要不然数百篇研究论文的解释。目前尚不清楚，这是否是hedgehog抑制剂为何如此有效的另一种原因，实质上它们从内部饿死了癌细胞。

抑制剂反常激活hedgehog和Smo-钙/AMPK信号通路干扰了合成代谢。“AMPK激活和分解代谢增高可以解释临床研究中参与者过度的体重丧失。更为重要的是，钙流入肌肉细胞导致了瞬时的收缩，并引发了痉挛，”马克思普朗克研究所Andrew Pospisilik解释说。重要的是， Hedgehog抑制剂并不一定导致这些副作用。“我们用各种物质靶向Smo蛋白，发现了有一些抑制剂并没引起钙或葡萄糖值增高，极其重要的是相同的这些抑制剂也没有引起培养物中的肌肉组织收缩。开发这样具有最小副作用的药物因此是完全有可能的，”Pospisilik说。

此外，再次利用脂肪细胞，科学家们发现不依赖于胰岛素，细胞显著增加了它们能够吸收的葡萄糖量。小鼠葡萄糖耐受测试证实了这些结果。研究人员通过食物给予小鼠特定数量的葡萄糖，然后测量了血糖浓度。此前用经典hedgehog抑制剂cyclopamine治疗的小鼠相比未治疗动物具有相对较低的血糖。明显地cyclopamine提高了葡萄糖吸收，但却只在棕色脂肪组织和各种类型的肌肉组织中。研究人员测量体温增高了大约一度，因此标志着在棕色脂肪组织中有更高的活性。

“只激活Smo-钙/AMPK hedgehog信号通路因此是治疗多余体重，以及I型和II型糖尿病的候选药物治疗。与广泛的hedgehog抑制剂相似，它们有可能诱导肌肉痉挛。由于我们的研究发现，我们现在知道了一种药物在用于人类前首先必须进行肌细胞测试，”维也纳医科大学Harald Esterbauer说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Hedgehog Partial Agonism Drives Warburg-like Metabolism in Muscle and Brown Fat

Diabetes, obesity, and cancer affect upward of 15% of the worlds population. Interestingly, all three diseases juxtapose dysregulated intracellular signaling with altered metabolic state. Exactly which genetic factors define stable metabolic set points in vivo remains poorly understood. Here, we show that hedgehog signaling rewires cellular metabolism. We identify a cilium-dependent Smo-Ca2+-Ampk axis that triggers rapid Warburg-like metabolic reprogramming within minutes of activation and is required for proper metabolic selectivity and flexibility. We show that Smo modulators can uncouple the Smo-Ampk axis from canonical signaling and identify cyclopamine as one of a new class of selective partial agonists, capable of concomitant inhibition of canonical and activation of noncanonical hedgehog signaling. Intriguingly, activation of the Smo-Ampk axis in vivo drives robust insulin-independent glucose uptake in muscle and brown adipose tissue. These data identify multiple noncanonical endpoints that are pivotal for rational design of hedgehog modulators and provide a new therapeutic avenue for obesity and diabetes.