青年华裔学者连发Cell，Nature文章

早年毕业于北京大学的徐浩新博士现任密歇根大学助理教授，2010年徐浩新曾荣获美国青年科学家总统奖，徐浩新研究组主要从事神经学方面的生物制药研究，在最新出版的Cell杂志（10月10日）上，其研究组公布了通道蛋白研究的新进展……

　　生物通报道：早年毕业于北京大学的徐浩新博士现任密歇根大学助理教授，2010年徐浩新曾荣获美国青年科学家总统奖（美国青年科学家总统奖由美国前总统克林顿于1996年设立，获奖者将得到多达5年的研究经费）。

徐浩新研究组主要从事神经学方面的生物制药研究，在最新出版的Cell杂志（10月10日）上，其研究组公布了通道蛋白研究的新进展。

哺乳动物双孔通道蛋白家族包含TPC1, TPC2; TPCN1, TPCN2等多种蛋白，构建细胞内核内体endosome（一种真核细胞中膜结合细胞器，属于一种囊泡结构）和溶酶体的离子通道，介导核内体中由第二信使：烟酸酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ NAADP ）诱导的钙离子释放。由于双孔通道蛋白家族可能与肿瘤的发生、发展密切相关，因此吸引了不少研究人员的关注。

在这篇文章中，研究人员通过分析野生型和TPC双敲除小鼠，直接记录内溶酶体(endolysosomes)中的双孔通道蛋白情况，得出了与之前观点相反的结论。

研究人员指出，双孔通道蛋白TPCs实际上是由PI(3,5)P2，而不是NAADP激活的选择性钠离子通道，而且初级内溶酶体离子是钠离子，而不是之前认为的钾离子。

这项研究表明这些细胞器膜电位也许发生了大型调控变化，这也可以解释为什么PI(3,5)P2对细胞内细胞器的膜融合电位具有特异性调控作用。

除此之外，今年这一研究组还在Nature Communications上发表了另外一项研究成果，他们发现了一种能加速细胞再循环中心——溶酶体的垃圾清除的可能药物，这将为治疗一些罕见遗传性代谢紊乱失序症提供新的思路。

徐浩新说，这项研究对于治疗罕见遗传性代谢紊乱疾病，比如NieMann- Pick病，黏脂贮积症IV型，以及常见的阿兹海默症，以及帕金森症等具有重要意义。“这项研究引入了一个新颖的概念：一种潜在药物可以增加细胞内垃圾清楚的速度，这对于医药研究具有重要影响”。不过徐浩新也表示目前这项研究还属于早期基础研究阶段，从基础研究走到药物面市需要许多年的时间。

之前徐浩新等人曾发现溶酶体正常工作部分依赖于溶酶体表面膜上的称为钙离子通道的及时钙离子流。如果钙离子通道被阻塞，那么溶酶体的运输就会被打断，运送的“货物”就会被积压，导致溶酶体膨胀。

而在这篇文章中，研究人员利用了一种新型成像技术，分析了溶酶体中释放的钙离子，结果发现之前研究的一种称为TRPML1的离子通道蛋白能介导钙离子的释放，从而极大的减少NieMann- Pick，黏脂贮积症IV型疾病细胞。TRPML1是TRP(transient receptor potential)离子通道蛋白，分布在细胞内体和溶酶体，在人类粘脂质累积病IV型(Mucolipidosis, ML4)患者中发现有突变。

（生物通：张迪）

原文摘要：

TPC Proteins Are Phosphoinositide- Activated Sodium-Selective Ion Channels in Endosomes and Lysosomes

Mammalian two-pore channel proteins (TPC1, TPC2; TPCN1, TPCN2) encode ion channels in intracellular endosomes and lysosomes and were proposed to mediate endolysosomal calcium release triggered by the second messenger, nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP). By directly recording TPCs in endolysosomes from wild-type and TPC double-knockout mice, here we show that, in contrast to previous conclusions, TPCs are in fact sodium-selective channels activated by PI(3,5)P2 and are not activated by NAADP. Moreover, the primary endolysosomal ion is Na+, not K+, as had been previously assumed. These findings suggest that the organellar membrane potential may undergo large regulatory changes and may explain the specificity of PI(3,5)P2 in regulating the fusogenic potential of intracellular organelles.