中科院徐国良最新Nature文章

　　

生物通报道  近日来自中国科学院上海生命科学研究院化学与细胞生物学研究所的研究人员在对卵细胞重编程的机制研究中取得突破性进展，相关研究成果于9月5日在线发表在《自然》（Nature）杂志上。

上海生科院生化与细胞所的的徐国良研究员和李劲松研究员为这篇文章的共同通讯作者。这项工作主要由三位博士研究生顾天鹏、郭帆和杨辉共同完成。该课题获得国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的经费资助。

受精是精子和卵细胞融合为一个合子（受精卵）的过程，是动物个体发育的起点。然而，受精并不是简单的精卵结合。为了形成一个具有发育全能性的早期胚胎，卵细胞需要对来源于精子的父本基因组进行一系列的重编程（reprogramming），其中最为重要的一项就是基因组DNA的去甲基化。这种在合子中，父本基因组上的特异去甲基化为何发生以及怎么发生，一直是表观遗传学领域重要的有待解释的问题之一。

在这篇文章中，研究人员揭示了Tet3 DNA双加氧酶在卵细胞重编程中的作用：卵细胞来源的母源因子Tet3加氧酶负责父本基因组DNA胞嘧啶甲基的氧化修饰，从而启动DNA的去甲基化，进一步激活Oct4和Nanog等全能性基因的表达。卵细胞内特异性敲除Tet3的母鼠生育力显著下降，其大部分胚胎在着床后发生退化，被母体吸收。此外，Tet3在动物克隆过程中对移入卵细胞的供体细胞DNA的重编程也发挥着重要的作用。

这一发现提示，动物克隆和自然受精过程很可能采用了同样的重编程机制。该研究成果使人们对早期胚胎发育中的重编程过程有了更清晰的认识，也为提高动物克隆效率带来了新的理论依据，有可能在分子机制上为不孕不育症提供新的诠释。

徐国良研究员2002年入选中科院“****“，现为中科院973专项首席科学家。主要从事动物发育（包括胚胎与成体干细胞分化）过程中DNA甲基化及组蛋白修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理的研究。近期徐国良课题组在表观遗传学调控研究中接连取得突破性研究成果。今年8月徐国良课题组人员揭开了表观遗传学修饰中的一个重要环节——5-甲基胞嘧啶的去甲基化机制。研究人员证实DNA中的5mC和5hmC都可以被Tet家族的双加氧酶进一步氧化为第7种碱基：5-羧基胞嘧啶（5caC）；此外，胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）可以特异性地识别这一新的碱基修饰形式，并将其从基因组中切除。从而初步阐明了一条DNA主动去甲基化的途径(5mC→5hmC→5caC→C)，为研究DNA去甲基化作用及生理功能指明了方向。这一研究成果公布在Science杂志上。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The role of Tet3 DNA dioxygenase in epigenetic reprogramming by oocytes

Sperm and eggs carry distinctive epigenetic modifications that are adjusted by reprogramming after fertilization1. The paternal genome in a zygote undergoes active DNA demethylation before the first mitosis2, 3. The biological significance and mechanisms of this paternal epigenome remodelling have remained unclear4. Here we report that, within mouse zygotes, oxidation of 5-methylcytosine (5mC) occurs on the paternal genome, changing 5mC into 5-hydroxymethylcytosine (5hmC). Furthermore, we demonstrate that the dioxygenase Tet3 (ref. 5) is enriched specifically in the male pronucleus. In Tet3-deficient zygotes from conditional knockout mice, paternal-genome conversion of 5mC into 5hmC fails to occur and the level of 5mC remains constant. Deficiency of Tet3 also impedes the demethylation process of the paternal Oct4 and Nanog genes and delays the subsequent activation of a paternally derived Oct4 transgene in early embryos. Female mice depleted of Tet3 in the germ line show severely reduced fecundity and their heterozygous mutant offspring lacking maternal Tet3 suffer an increased incidence of developmental failure. Oocytes lacking Tet3 also seem to have a reduced ability to reprogram the injected nuclei from somatic cells. Therefore, Tet3-mediated DNA hydroxylation is involved in epigenetic reprogramming of the zygotic paternal DNA following natural fertilization and may also contribute to somatic cell nuclear reprogramming during animal cloning.

作者简介：

徐国良

研究员，研究组长，博士生导师
1981.9-1985.7：浙江大学(原杭州大学)生物系，学士；1985.9-1989.8：中国科学院遗传所，硕士；1989.9-1993.3：德国马普分子遗 传学研究所，博士；1993.3-1994.7：德国马普分子遗传学研究所，博士后；1994.8-1995.9：新加坡国立大学生命科学中心，实验室主任；1995.1-2000.3：美国哥伦比亚大学遗传发育系，博士后；2000.4-2001.7：美国哥伦比亚大学医学系，博士后；2001.8-2006.7：任中国科学院与德国马普学会国际合作青年科学家小组组长，2002年入选中科院“****”，并获得“国家杰出青 年科学基金”。近年主要从事动物发育(包括胚胎与成体干细胞分化)过程中DNA甲基化及组蛋白修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理的研究。

研究方向：DNA甲基化与生长发育调控

研究工作：
采用生物化学、细胞生物学和遗传学（包括基因组学）相互依托的实验手段致力于探索：DNA甲基化和组蛋白修饰谱式是如何在胚胎发育早期建立起来的？胚胎干细胞与成体干细胞自我更新与分化是如何达到平衡的？哪些因素导致了 这一平衡的改变而导致肿瘤和疾病发生？对表观遗传信息调控的研究将有助于了解生长发育与疾病发生发展的分子机理，为维护人类健康尤其是再生医学的技术开发提供理论依据。

李劲松

研究员，课题组长，博士生导师

个人简介：
1993年7月毕业于江西农业大学畜牧兽医系，获理学学士学位；1996年7月毕业于扬州大学畜牧兽医学院，获理学硕士学位；2002年7月毕业于中国科学院动物研究所，获理学博士学位；2002年8月至2007年7月在美国洛克菲勒大学从事博士后研究；2007年8月起任中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。

研究方向：体细胞重编程与诱导多能干细胞

研究工作：
(1)完善核移植及iPS技术诱导体细胞重编程的方法，提高体细胞重编程的效率；
(2)探讨核移植与iPS技术诱导体细胞重编程的机制；
(3)建立新的诱导体细胞重编程的方法；
(4)开展体细胞重编程的应用研究。