陈赛娟陈竺院士最新Blood文章

　　

生物通报道：来自上海交通大学瑞金医院，上海血液学研究所等处的研究人员发表了对1185例急性髓细胞白血病（AML）基因突变检测和预后相关性的研究结果。这是科学家首次发表中国大样本急性髓细胞白血病分析结果，为进一步风险调整治疗及靶向治疗打下基础。这一研究成果公布在Blood杂志上。

这项研究由陈赛娟院士领导完成，其1989年获得法国巴黎第七大学博士学位，曾在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病（APL）变异型染色体易位t(11;17)并克隆了受累的PLZF基因，近年来又在APL等多种白血病基因产物靶向治疗方面获得新的突破，使APL有可能成为可治愈的白血病，为其他类型的白血病或肿瘤治疗提供成功的典范。

急性髓细胞白血病是一组临床表现及预后转归差异很大的疾病，尽管细胞遗传学是其独立的预后标志，但约有半数以上的急性髓细胞白血病缺乏特征性的染色体变化。分子学标志对于进一步划分这些患者具有非常重要的意义并可为进一步的风险调整治疗及靶向治疗打下基础。

在这篇文章中，研究人员通过Sequenom、全基因测序、多重PCR及RT-PCR等技术检测了1185例急性髓细胞白血病的基因突变情况，检测的基因包括融合基因AML1 (CBFα)-ETO、CBFβ-MYH11、PML-RARα和MLL改变，以及基因突变状态，包括 FLT3、C-KIT、N-RAS、NPM1、CEBPA、WT1、ASXL1、DNMT3A、MLL、IDH1、IDH2和 TET2。

研究结果发现，在核型大致正常（包含11q23）的605例患者中，452例（74.7%）至少出现1次突变。同时研究组还发现了13种新的潜在的DNMT3A突变，该突变主要发生在M4（10.0%）和M5（18.2%）（P<0.001）。研究组发现，HOXB家族成员仅在DNMT3A突变组中过度表达，而MEIS1基因突变仅在MLL异常组中表达；两组中均可观察到HOXA7、HOXA9和HOXA10基因的过度表达。NPM1、DNMT3A、FLT3、IDH1 和IDH2突变之间，以及CEBPA和TET2突变之间存在相关性。MLL异常较少与其他突变同时存在。除了MLL，所有表观遗传学调节基因（DNMT3A、IDH1、IDH2 和TET2）均与老年有关。多因素分析显示，NPM1m+/DNMT3Am-和CEBPA双等位基因突变与疾病预后较好有关，而DNMT3A和MLL突变是预后的独立的不良预后因素。应用这些分子标志，可以将核型大致正常的605例患者分成3个不同的预后组。

这项研究首次发表了在中国人群中大样本急性髓细胞白血病分析的结果，是迄今为止检测基因突变最为全面的研究，尤其结论采用4个独特的基因突变将急性髓细胞白血病进行分层，对于指导个体化治疗及靶向治疗具有积极的意义；同时研究首次将与甲基化调节相关的基因突变列为第三类突变，提出了这些突变在预后指导中的重要作用。这一研究结果对于推广转化医学具有积极的价值。

原文摘要：

Gene mutation patterns and their prognostic impact in a cohort of 1,185 patients with acute myeloid leukemia.

To evaluate the prognostic value of genetic mutations for acute myeloid leukemia (AML) patients, we examined the gene status for both fusion products such as AML1 (CBFα)-ETO, CBFβ-MYH11, PML-RARα and MLL rearrangement as a result of chromosomal translocations and mutations in genes including FLT3, C-KIT, N-RAS, NPM1, CEBPA, WT1, ASXL1, DNMT3A, MLL, IDH1, IDH2 and TET2 in 1,185 AML patients. Clinical analysis was mainly carried out among 605 cases without recognizable karyotype abnormalities except for 11q23. 452 out of these 605 patients (74.7%) were found to have at least one mutation, and the relationship of gene mutations with clinical outcome was investigated. Notably, we revealed a correlation pattern among NPM1, DNMT3A, FLT3, IDH1, IDH2, CEBPA and TET2 mutations. Multivariate analysis identified DNMT3A and MLL mutations as independent factors predicting inferior overall survival (OS) and event free survival (EFS), while bi-allelic CEBPA mutations or NPM1 mutations without DNMT3A mutations conferred a better OS and EFS in either the whole group or among younger patients aged less than 60 years. The use of molecular markers allows us to subdivide the series of 605 cases into distinct prognostic groups with potential clinical relevance.

作者简介：

陈赛娟　　

血液细胞和分子遗传学专家。浙江鄞县人。1989年法国巴黎第七大学博士毕业。医学基因组学国家重点实验室主任，上海血液学研究所执行所长、研究员。在白血病细胞和分子遗传学研究方面，在国际上首先克隆了Ph染色体阳性急性白血病中BCR基因第一内含子的断裂点丛集区，提出了BCR-ABL基因重排的工作模型。在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病（APL）变异型染色体易位t(11;17)并克隆了受累的PLZF基因。近年来又成功地克隆了核孔蛋白NUP98及HRX等相关多种白血病的致病融合基因。最近以来，在APL等多种白血病基因产物靶向治疗方面获得新的突破，使APL有可能成为可治愈的白血病，为其他类型的白血病或肿瘤治疗提供成功的典范。发表论文180余篇，被引证数达3600多次。获国家自然科学二等奖等9项重要奖励。2003年当选为中国工程院院士。