康毅滨：miR-200小RNA—肿瘤转移中的“两面派”分子

　　

生物通报道：来自美国普林斯顿大学，英国牛津大学，意大利肿瘤研究所等处的研究人员发现一种小RNA分子：miR-200s在肿瘤转移过程中扮演了一个“两面派”的角色，一方面miR-200s能减缓原发性乳腺癌细胞向血液循环系统的初始逃逸，抑制这个过程中癌症的扩散速度，另外一个方面当癌细胞已经逃逸出来，寻找新的“殖民地”（比如肺部）的时候，这个相同的小分子竟又能够帮助促进这个过程。这一研究成果公布在8月7日的《Nature Medicine》杂志在线版上。

   领导这一研究的是普林斯顿大学分子生物学系副教授康毅滨博士，其早年毕业于复旦大学，2000年获得杜克大学遗传学博士学位，之后曾在纽约曼哈顿的史隆凯特琳癌症研究中心进行博士后研究，目前任普林斯顿大学分子生物学系副教授。 

（康毅滨副教授，图片来源：Newswise.com）

   随着肿瘤研究的深入，miRNA已经成为肿瘤生物治疗领域的一个新亮点，越来越引起研究人员的关注。目前,人类已经发现400余种miRNA，可以调控人体中1/3基因的表达水平。如果相关的miRNA发生突变，激活相关癌基因的表达或引发抑癌基因的缺失，就会导致肿瘤的发生。

   这篇文章中关注的miR-200是胚胎发育过程中的关键因子，之前曾有研究发现miR-200在肿瘤转移早期阶段能抑制肿瘤转移，然而此项研究首次证明miR-200能通过改变肿瘤细胞和宿主组织之间的环境，促进晚期肿瘤转移。

   大部分肿瘤都起源自上皮组织，上皮细胞中E-钙黏蛋白的高表达水平能帮助细胞间黏合，维持组织的结构和功能。但在肿瘤转移的第一步，E-钙黏蛋白表达水平会降低，降低细胞间的相互作用，从而癌细胞能逃逸出来，这个过程称为上皮细胞至间充质细胞的转化(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)。正常组织中仅在很少的情况下出现EMT——比如伤口愈合，而在肿瘤转移过程中，癌细胞能利用这个胚胎细胞的特征，扩散到远距离的器官中。

   康毅滨研究组之前曾发现miR-200能促进E-钙黏蛋白的表达，从而阻断EMT过程和癌细胞转移，因此miR-200被认为可以作为抑制肿瘤转移的潜在治疗药物。但是在最新这篇文章中，康毅滨研究组的研究人员又发现miR-200在肿瘤转移过程中的作用并不只是以上研究认为的那么简单，它扮演着一个“两面派”的角色。

   研究人员通过分析乳腺癌转移实验模型，发现高转移癌细胞中miR-200过表达，而且miR-200表达量高的乳腺癌患者转移复发的风险也很高，进一步肺癌转移样品分析表明，miR-200在这些样品中的表达量也比原发性乳腺癌样品中的表达量高。

   康毅滨总结道，“一旦逃逸癌细胞 扩散到远隔器官，miR-200s就能帮助它们恢复原有的黏附特性，建立紧密的细胞间联系，这样癌细胞就能生存下来，导致继发性肿瘤的生长”，“从本质上说，这种在上皮组织和间质状态之间自由转变的灵活性，能帮助癌细胞应对转移过程中面临的各种问题”。

   除此之外，这一研究小组还发现miR-200s能通过抑制运输蛋白Sec23的表达阻断一条重要的蛋白分泌途径，从而降低从癌细胞中分泌出的，包括IGFBP4和TINAGL1等在内的抑制肿瘤转移的蛋白的表达量。此项研究从而揭示了EMT 和MET在癌转移中不仅影响癌细胞本身的特征， 而且也影响癌细胞和周围微环境的相互作用， 从而影响它们转移到其它器官的能力。国际癌转移学会主席， 墨尔本大学教授Rik Thompson认为这一研究揭示了miR-200s和MET在癌转移中鲜为人知的分子机理，具有开创性的重要意义。

   基于这一研究结果， 研究人员认为将miR-200s用来抑制癌转移可能有以前没有料想到的不良副作用。更可行的方法是直接用IGFBP4或TINAGL1等miR-200s的下游靶点做为抑制癌转移的蛋白，以避开miR-200s在癌转移中多重功能和可能的副作用。

   康毅滨认为，miR-200s并不是唯一的同时具有抑癌和促癌双面功能的分子。许多被深入研究过的信号蛋白如TGF-beta在癌症发展的不同阶段也同样具有如此截然不同的功能。他的研究组正采用转基因鼠等模型研究miR-200s在发育，正常生理以及各种病理情况下的不同功能。

（生物通：王蕾）

原文摘要：
Direct targeting of Sec23a by miR-200s influences cancer cell secretome and promotes metastatic colonization

Although the role of miR-200s in regulating E-cadherin expression and epithelial-to-mesenchymal transition is well established, their influence on metastatic colonization remains controversial. Here we have used clinical and experimental models of breast cancer metastasis to discover a pro-metastatic role of miR-200s that goes beyond their regulation of E-cadherin and epithelial phenotype. Overexpression of miR-200s is associated with increased risk of metastasis in breast cancer and promotes metastatic colonization in mouse models, phenotypes that cannot be recapitulated by E-cadherin expression alone. Genomic and proteomic analyses revealed global shifts in gene expression upon miR-200 overexpression toward that of highly metastatic cells. miR-200s promote metastatic colonization partly through direct targeting of Sec23a, which mediates secretion of metastasis-suppressive proteins, including Igfbp4 and Tinagl1, as validated by functional and clinical correlation studies. Overall, these findings suggest a pleiotropic role of miR-200s in promoting metastatic colonization by influencing E-cadherin–dependent epithelial traits and Sec23a-mediated tumor cell secretome.

作者简介：

康毅滨

康毅滨博士现为普林斯顿大学分子生物学系副教授及新泽西肿瘤研究所研究员。康毅滨於1973年出生於福建龙海。中学时曾就学於国家教委北大附中理科试验班。 90年获全国化学竞赛一等奖并入选第21届国际化学奥林匹克国家集训队，同年保送复旦大学遗传学系。95年以第一名的成绩大学毕业后赴美国杜克大学 (Duke University) 攻读博士学位。2000年博士毕业后获美国艾文顿基金会博士后研究奖并加入史隆.凯特林癌症研究中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)，在美国科学院院士琼.马萨戈(Joan Massague) 实验室从事博士后研究。利用分子生物学和基因芯片技术探索癌细胞恶性扩散的分子机理， 并做出开创性研究成果。从2004年九月起应聘于美国普林斯顿大学 (Princeton University)， 并於2010年初晋升为副教授和终身教授。

康教授的研究工作的重点是关于乳腺癌扩散的分子机理并已在<<细胞>>， <<癌细胞>>， <<自然医学>>等顶尖科研刊物发表了六十余篇论文。 康毅滨于2006年获得美国癌症学会研究学者奖和美国国防部希望学者奖，2009年被葡萄牙Champalimaud基金选为在癌转移方面长期资助的三名顶尖科学家之一， 2010年获韩国医药学会讲席教授奖。康毅滨于2011年获得维尔切克创新奖 (Vilcek Prize for Creative Promise)的中国大陆出生的科学家。该奖项颁发给在美国以外出生的艺术家和生物医学家，奖励其在职业生涯的早期阶段展现出的非凡创意和作出的对美国社会的原创性贡献。