Nature：决定胚胎干细胞命运的lincRNA

　　

生物通报道  近日来自美国哈佛-麻省理工博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的科学家们在新研究中发现一类特异的大型RNAs分子（large RNAs）对胚胎干细胞命运起关键性的作用，这一研究成果在线发表在8月28日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是著名的遗传学家Eric S. Lander，他是Broad医学院的创始人之一，人类基因组计划领导者之一，美国科学院院士。到2008年为止，他以22篇高影响力的论文（被引9710次，每篇论文平均被引用441.4次）在以影响力论文数量排名的科学家榜中名列榜首。

早在数年前Broad研究所的科学家们就发现人类和小鼠的基因组可编码一种称为“基因间的长链非编码RNA”（large intergenic noncoding RNA，简称lincRNA）的特异性RNAs。lincRNAs起初被认为是基因组转录的“噪音”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能。然而，近年来的研究表明，lincRNAs参与了X染色体沉默，基因组印记以及染色质修饰，转录激活，转录干扰，核内运输等多种重要的调控过程，lincRNAs的这些调控作用也开始引起人们广泛的关注。

“长期以来科学家们对于lincRNAs的生物功能存在大量的争议，”Eric Lander说：“新研究表明lincRNAs可对调控胚胎干细胞命运起关键性的作用。这是一个非常让人惊喜的发现，因为长期以来研究人员都认为是某些特定的蛋白质对这一过程起主导作用。”

胚胎干细胞通常有两种命运或是分化为特定细胞如血细胞、神经细胞，或是保持多潜能性，即维持其多向发育潜能及在不分化状态下的对称性细胞分裂能力。在最新的这篇文章中，研究人员对胚胎干细胞（ES cells）中的100多种lincRNAs进行了研究。当研究人员在胚胎干细胞中尝试分别敲除每种lincRNA时，他们发现其中一些lincRNAs参与抑制了某些特定细胞中的基因表达，而另一些则与胚胎干细胞多潜能性丧失相关。

在进一步的研究中，Eric Lander更深入地解析了lincRNAs发挥功能的相关机制。通过一系列生化试验，研究人员证实lincRNAs与一些影响细胞命运的关键蛋白之间存在着相互作用。

“这些lincRNAs似乎在其中充当了组织者的角色，将各种蛋白质集中起来装配形成一个个功能单位，”文章的作者之一、哈佛大学医学院助理教授、Broad研究所资深研究员（senior associate member）John Rinn说：“就如同球队队长将球员们组织到一起来，踢一场好球一样。”

文章的第一作者、Broad研究所研究生Mitchell Guttman表示课题组在下一阶段将更深入地探究这些lincRNAs与蛋白质之间的互作机制。“这不仅有可能帮助我们找到调控这些RNAs的方法，或将推动我们开发出靶向疾病相关的关键基因的有效新策略，”Guttman说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

lincRNAs act in the circuitry controlling pluripotency and differentiation

Although thousands of large intergenic non-coding RNAs (lincRNAs) have been identified in mammals, few have been functionally characterized, leading to debate about their biological role. To address this, we performed loss-of-function studies on most lincRNAs expressed in mouse embryonic stem (ES) cells and characterized the effects on gene expression. Here we show that knockdown of lincRNAs has major consequences on gene expression patterns, comparable to knockdown of well-known ES cell regulators. Notably, lincRNAs primarily affect gene expression in trans. Knockdown of dozens of lincRNAs causes either exit from the pluripotent state or upregulation of lineage commitment programs. We integrate lincRNAs into the molecular circuitry of ES cells and show that lincRNA genes are regulated by key transcription factors and that lincRNA transcripts bind to multiple chromatin regulatory proteins to affect shared gene expression programs. Together, the results demonstrate that lincRNAs have key roles in the circuitry controlling ES cell state.