癌症研究世界级大师发Cell，Nature重要文章

　　

生物通报道：来自哈佛大学医学院的著名癌症遗传学家Pier Paolo Pandolfi早在1994年开始了肿瘤生物学和遗传学方向的研究生涯，他的研究组曾成功利用小鼠为模型研究并揭示了多种肿瘤发病的分子机理和遗传学机制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等实体肿瘤。近期其研究组又接连在Nature，Cell杂志上发表文章，介绍以及概括了他们的新发现。

在“A ceRNA Hypothesis: The Rosetta Stone of a Hidden RNA Language?”这篇文章中，Pandolfi等人提出了一种关于信使RNAs如何转录假基因，以及长链非编码RNAs如何相互“交流”的新假说，这些进一步的研究将有助于癌症等疾病的分子机理的解析。

Pandolfi等人提出了ceRNA（competing endogenous RNA，竞争性内源RNA）的假说，认为这种ceRNA活性能形成一种大规模转录调控网络，可以扩大人类基因组中的功能性遗传信息。他们认为这种活性通过miRNAs应答元件，可以作为mRNAs转录假基因，以及长链非编码RNAs相互“交流”的新语言。Pandolfi等人也认为ceRNA活性也在病理条件，比如癌症中扮演了重要角色，因此对于解开一些癌症研究之谜具有重要意义。

在另外一篇“A continuum model for tumour suppression”综述中，Pandolfi等人提出了一个关于肿瘤抑制基因TSG功能的新模型，用以解释在癌症中所发现的所有TSG突变。

肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），也称为隐性致癌基因（recessive onco-gene），是近年来才发现的一类基因。这类基因可抑制细胞恶变，其丢失或失活（二倍体细胞中二个等位基因都失活）情况下促进细胞癌变。

首次被鉴定出的是抗癌基因 Rb（Retinoblas-toma），Alfred Knudson于1971年提出首个肿瘤抑制基因模型，这一模型以眼癌作为基础，提出关于肿瘤发生的“two-hit”假说，解释了TSGs在绝大部分为遗传性的癌症易感性综合征中的作用。在这些综合征中，肿瘤发生后，被发现需要两个突变，一个肿瘤抑制基因的每个版本中各一个。40年之后，人们已经清楚，即便是肿瘤抑制因子的部分失活也会对肿瘤发生作出关键性的贡献。

在这篇文章中，研究人员提出了一个关于TSG功能的连续模型，来解释在癌症中所发现的所有TSG突变。以上这两项研究对于癌症整体研究具有重要意义，从事这一领域的研究人员可以仔细参读，相信会获得重要启示。

（生物通：万纹）

原文摘要：

A ceRNA Hypothesis: The Rosetta Stone of a Hidden RNA Language?

Here, we present a unifying hypothesis about how messenger RNAs, transcribed pseudogenes, and long noncoding RNAs “talk” to each other using microRNA response elements (MREs) as letters of a new language. We propose that this “competing endogenous RNA” (ceRNA) activity forms a large-scale regulatory network across the transcriptome, greatly expanding the functional genetic information in the human genome and playing important roles in pathological conditions, such as cancer.

A continuum model for tumour suppression

This year, 2011, marks the forty-year anniversary of the statistical analysis of retinoblastoma that provided the first evidence that tumorigenesis can be initiated by as few as two mutations. This work provided the foundation for the two-hit hypothesis that explained the role of recessive tumour suppressor genes (TSGs) in dominantly inherited cancer susceptibility syndromes. However, four decades later, it is now known that even partial inactivation of tumour suppressors can critically contribute to tumorigenesis. Here we analyse this evidence and propose a continuum model of TSG function to explain the full range of TSG mutations found in cancer.

作者简介：

Pier Paolo Pandolfi

1994年开始在美国纽约Memorial-Sloan-Kettering Cancer Center从事肿瘤生物学和遗传学方向的研究生涯。他和同事成功利用小鼠为模型研究并揭示了多种肿瘤发病的分子机理和遗传学机制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等实体肿瘤。值得一提的是，他在APL中两个重要的染色体重排导致的癌基因PML-RARa和PLZF-RARa的研究中建立了成功的转基因动物模型并阐明了其致癌的分子机制，为攻克此类白血病提供了良好的工具和坚实的理论基础。除此之外，近年来他对抑癌基因PML、PTEN、p53及原癌基因POKE,MON等在肿瘤干细胞方面的研究也颇有建树。