罗敏敏2011连发Science，Neuron文章

　　

生物通报道：来自北京生命科学研究所的罗敏敏研究员长期以来从事嗅觉神经系统方面的研究，近期其研究组在脑神经研究领域获得了几项重要的研究成果，分别发表在上周出版（8月15日）的Science杂志，以及Cell出版社旗下的Neuron杂志上。

第一篇文章中，研究人员在小鼠实验中发现，肠道激素的一种受体在脑中也有功能，如果该受体在脑中丧失的话会使注意力受到影响。这一研究成果公布在Science杂志上。

这种受体即鸟苷酸环化酶-C（Guanylyl Cyclase-C，GC-C），GC-C是受体鸟苷酸环化酶成员之一，在肠黏膜细胞、原发和转移性大肠癌细胞中特异性表达，受到大肠杆菌热稳定肠毒素(STa)、鸟苷素和尿鸟苷素激活，可调节肠道水、电解质的动态平衡和肠上皮细胞转变和增殖，抑制大肠癌细胞的增殖，因而是大肠癌微转移诊断、分期和术后随访监测的临床指标。

但在这篇文章中，研究人员却发现这种肠道激素受体在脑中也扮演了重要角色，与缺陷多动障碍（又称为多动综合症，ADHD）的发展相关。ADHD症是在儿童身上非常普遍的一种心理健康紊乱表现，这种病症影响了约5%的学龄前儿童，会导致儿童注意力不足，自闭忧虑等。

研究人员发现GC-C具有控制行为，并会对神经递质多巴胺做出反应的作用，多巴胺神经元功能障碍与数种人类的神经精神性疾病有关，例如AS ADHD和精神分裂症。

进一步实验表明，缺乏GC-C的小鼠会显现出类似人类ADHD样的行为异常，这些数据说明GC-C能在中脑——这是中枢神经系统中的与视觉、听觉、运动控制、睡眠与觉醒、警觉性和温度调控有关的部分——神经元中表达，可能具有调节此类功能的作用。这项研究有助于研究人员找到某些神经精神性疾病的根源，并由此发现可能的治疗标靶。

另外一篇文章中，研究人员首次报道了脑神经元能同时释放谷氨酸和乙酰胆碱两种经典神经递质，并通过不同传输方式激活突触后神经细胞。这一研究成果公布在《Neuron》杂志封面上。

乙酰胆碱是神经系统中一种重要的神经递质，而内侧缰核到脚间核的投射则是脑中主要的胆碱能通路之一。在这篇文章中，研究人员利用在胆碱能神经元上特异性表达光控通道ChannelRhodopsin-2的转基因小鼠来研究脚间核中乙酰胆碱传递的生理特性，这首次报道了脑神经元能同时释放谷氨酸和乙酰胆碱两种经典神经递质，并通过不同传输方式激活突触后神经细胞。

这一品系小鼠脑切片的胆碱能神经末梢能被光激活，并可引起突触后神经元的反应。通过光遗传学特异性地激活胆碱能神经轴突末梢，并利用膜片钳技术记录脚间核突出后神经元的电生理活动，研究者发现内侧缰核那些曾经被认为是胆碱能的神经元同时可以释放谷氨酸和乙酰胆碱两种经典的神经递质，而这两种神经递质引起的突出后神经元反应是不同的。短促的光刺激可以引起由离子型谷氨酸受体介导的快速的突触后兴奋性电流，这说明是谷氨酸是通过快速的连线传递方式（wired transmission）起作用的。高频持续的光刺激可以引起由尼古丁型乙酰胆碱受体介导的缓慢的突触后兴奋性电流，这说明是乙酰胆碱是通过缓慢的容积传递方式（volume transmission）起作用的。该报道首次从电生理角度证实成年胆碱能神经元能够同时释放谷氨酸和乙酰胆碱两种神经递质，并为乙酰胆碱作用的容积传递假说提供了有力证据。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Role for the Membrane Receptor Guanylyl Cyclase-C in Attention Deficiency and Hyperactive Behavior

Midbrain dopamine neurons regulate many important behavioral processes, and their dysfunctions are associated with several human neuropsychiatric disorders such as Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and schizophrenia. Here, we report that these neurons in mice selectively express guanylyl cyclase-C (GC-C), a membrane receptor previously thought to be expressed mainly in the intestine. GC-C activation potentiates the excitatory responses mediated by glutamate and acetylcholine receptors via the activity of cGMP-dependent protein kinase (PKG). GC-C knockout mice exhibit hyperactivity and attention deficits. Moreover, their behavioral phenotypes are reversed by ADHD therapeutics and a PKG activator. These results indicate important behavioral and physiological functions for the GC-C/PKG signaling pathway within the brain and suggest new therapeutic targets for neuropsychiatric disorders related to the malfunctions of midbrain dopamine neurons.

作者简介：

罗敏敏 博士
北京生命科学研究所高级研究员

教育经历
2000
美国宾夕法尼亚大学神经学博士

1997
美国宾夕法尼亚大学 计算机科学硕士

1995
北京大学心理学学士

工作经历

2005-present
北京生命科学研究所研究员

2004 -2005
中科院神经科学研究所研究员

2000-2004
杜克大学神经生物学系博士后

研究兴趣

本实验室目前主要研究两个相关的神经生物学问题：

1．嗅觉信号在哺乳动物脑中的编码；

2．一些基本的动物行为在神经环路水平上的生理机制。

哺乳动物能够检测和区分不可胜数的气味分子。在过去的十多年中，对嗅觉系统的研究有了突飞猛进的进步。然而至今对于气味分子在嗅球及嗅皮层中的编码方式仍不清楚。我们实验室运用电生理，光学成像，及遗传工程的手段，研究嗅觉系统内细胞对气味的表征及至下级中枢的投射。我们最近的工作发现哺乳动物拥有特殊的嗅觉通路来灵敏地检测空气中的CO2。下一步的工作将研究这些检测CO2的细胞在中枢的投射及如何影响动物的行为。我们另外发现，两侧的嗅觉图谱在嗅球水平有精细的连接。我们实验室现在及未来几年将着力研究嗅球及大脑皮层的神经通路是如何处理嗅觉信号的，以及这些处理是如何受到动物行为状态的调节。

一些特殊气味，类如其它同类或其天敌所释放的体味，能够尤其敏感地被检测并有效触发特定的行为，类如交配、攻击、或先天性的恐惧。这些信号的检测及对行为的影响主要通过由嗅球经内侧杏仁核至下丘脑的神经通路所完成。我们运用电生理、神经示踪、遗传工程及行为分析的手段，研究嗅觉信号在嗅球，内侧杏仁核及下丘脑的加工和表征。我们正在验证标记通路的假说：即是否有特定的受体细胞及与其直接相联的中枢通路通过选择性地对不同的社会性嗅觉信号起反应来调控相关的特定行为。我们也通过在脑切片条件下记录这些神经通路中细胞的内在特性及突触特性，来研究社会信号表征的生理基础。

中脑多巴胺细胞对于动物的学习、动机、运动、以及清醒状态起重要作用。这些细胞活动的异常与许多神经疾病，如精神分裂症、多动症、帕金森症等疾病紧密相关。我们实验室最近发现一些受体特异地表达在这些细胞中，可以有效调节这些细胞的活动。我们将进一步研究这些受体蛋白影响细胞活动的分子细胞机制，以及这种调节对动物行为的影响。我们的工作不仅可以有助于理解感觉系统和一些基本行为的神经生物学基础，亦可具有临床意义。