《Cell》干细胞里程碑式成果：人造精子

　　

生物通报道：来自京都大学医学研究院的研究人员成功将小鼠胚胎干细胞转变为精子前体细胞，并产下正常幼鼠，这是干细胞研究领域的一大突破，也为男性不育症的治疗带来了新希望，这一研究成果公布在Cell杂志上。

科学家一直想在实验室中人工培育出精子和卵子，以深入了解基本繁殖过程，寻找治疗不孕症的方法。早在2006年，英国纽卡斯尔大学一个研究小组利用胚胎干细胞制造出人造精子，并培育7只小鼠，但7只小鼠均出现健康问题并夭折。3年后，这个研究小组又宣布成功利用人类干细胞培育出成熟精子，不过这篇论文很快因两段内容涉嫌剽窃被撤销。

精子和卵子都是从原生殖细胞发展而来，而原生殖细胞则发源于胚胎早期阶段：上胚层的细胞团。研究人员已经知道如何从鼠胚胎中提取出上胚层细胞，并培育出能再生比较长时间的上胚层干细胞。但是一直以来，科学家们都试图用上胚层干细胞培育出原生殖细胞并进入培育出精子和卵子，但都遭到失败。

在这篇文章中，研究人员采用了不同的方法——他们将胚胎干细胞培育出能存活几天的类上胚层细胞，之后用存活了2天的细胞培育出类原生殖细胞。然后再将这些细胞植入不能正常产生精子的实验鼠体内，结果研究人员发现这能产生了能让卵子受精的精子。接下来研究人员又进行了体外受精，将精子植入到代孕母鼠体内，产下了正常后代，这些幼鼠也证明能繁殖了自己的后代。

这项研究不仅有助于分析精子生成过程中的分子事件，而且将来也许能应用到男性不育症的治疗方面。

不过研究人员也提出，把这种方法应用到人类身上以前，还需要进行大量研究。因为还有很多障碍需要清除，研究人员希望能了解如何在实验室中培育完整的精子，而不是将与原生殖细胞类似的细胞注入睾丸以待成熟。他们还想在体外培育卵子，既了解相关过程并最终帮助不孕女性怀孕。文章通讯作者，京都大学Mitinori Saitou说，“目前我们的工作还只是一个纯粹的科研成就，把它应用到人类身上还需要很多时间，并要进行更多研究工作和探讨伦理问题”。

除此之外，这项研究也一如既往的引起了多方的争论，据报道，来自基督教医学研究院基金(Christian Medical Fellowship)的彼得-桑德斯博士表示，这项研究“引发了巨大的伦理问题”。英国公益组织“生殖伦理学皮评论” 的约瑟芬-昆塔瓦莱称，该研究工作真是有点“太自恋了”，它增加了从男性皮肤里提取“雄性卵子”，从女性皮肤里提取“雌性精子”的可能性。她说：“谁还需要男人和女人？现在只需要人造子宫，我们将会彻底改写人类生殖方式。”

（生物通：万纹）

原文摘要：

Reconstitution of the Mouse Germ Cell Specification Pathway in Culture by Pluripotent Stem Cells

Highlights
Generation of primordial germ cell-like cells (PGCLCs) from ESCs and iPSCs
PGCLC induction occurs via an epiblast-like state, mimicking PGC generation in vivo
PGCLCs contribute to spermatogenesis and produce fertile offspring
Integrin-β3 and SSEA1 mark PGCLCs and allow purification from teratogenic cells

Summary
The generation of properly functioning gametes in vitro requires reconstitution of the multistepped pathway of germ cell development. We demonstrate here the generation of primordial germ cell-like cells (PGCLCs) in mice with robust capacity for spermatogenesis. PGCLCs were generated from embryonic stem cells (ESCs) and induced pluripotent stem cells (iPSCs) through epiblast-like cells (EpiLCs), a cellular state highly similar to pregastrulating epiblasts but distinct from epiblast stem cells (EpiSCs). Reflecting epiblast development, EpiLC induction from ESCs/iPSCs is a progressive process, and EpiLCs highly competent for the PGC fate are a transient entity. The global transcription profiles, epigenetic reprogramming, and cellular dynamics during PGCLC induction from EpiLCs meticulously capture those associated with PGC specification from the epiblasts. Furthermore, we identify Integrin-β3 and SSEA1 as markers that allow the isolation of PGCLCs with spermatogenic capacity from tumorigenic undifferentiated cells. Our findings provide a paradigm for the first step of in vitro gametogenesis.