肺癌权威专家Science子刊新文章

　　

生物通报道  近日来自美国康乃尔大学威尔康乃尔医疗科学研究院、哈佛公共卫生学院、凯特琳癌症中心以及美国Vanderbilt-Ingram癌症中心等研究机构的研究人员在新研究中利用一种进化癌症模型对表皮生长因子（EGFR）突变型非小细胞肺癌(NSCLC)细胞进行了分析，提出了延缓酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药性发生的新治疗策略。

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领导这一研究的是来自哈佛公共卫生学院的Franziska Michor以及美国Vanderbilt-Ingram癌症中心的William Pao教授。William Pao教授是世界著名的肺癌个体化治疗临床和基础研究专家。在肺癌基础研究领域卓有建树，目前主持数项包括NIH/NCI在内多家著名研究机构资助的大型肺癌研究项目；曾在New Engl J Med, JCO, PNAS等国际著名学术期刊上发表论著60多篇，单篇SCI文章被引用次数超过1600次，担任New Engl J Med, Nature, Cancer cell, J Clin Oncol, Clin Cancer Res等期刊编委。2010年被聘为复旦大学附属肿瘤医院肺癌防治中心共同执行主任。

肺癌是美国肿瘤死亡的头号杀手，据估计在2010年占所有男性肿瘤死亡患者的29%和女性患者的26%，发生转移患者的5年总生存率不足15%。其中NSCLC占肺癌患者的80%以上，提高此类疾病的治疗反应率，延长患者的生存时间和建立新的治疗方式具有非常重要的意义。据报道，40-80%的NSCLC患者过度表达EGFR，因而EGFR被科学家们视为NSCLC的一个重要治疗靶点。目前用于治疗NSCLC的EGFR靶向药物制药是酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼（Erlotinib）。尽管相关研究显示这些酪氨酸激酶抑制剂的有效率高达70-80%，然而不幸的是最终仍会出现NSCLC对TKIs产生耐药性。

2005年William Pao及同事发现EGFR获得性突变可导致肺癌丧失对TKIs的敏感性，由此推断EGFR第二个突变导致了对长期使用这些药物产生获得性耐受。他们通过对5名Gefinib或Tarceva获得性耐药患者的基因分析，发现其中两名患者疾病中存在有一段核苷酸的突变，即T790M, 从而揭示了非小细胞肺癌患者TKIs获得性耐药的机制。

在这篇新文章中，研究人员针对两类TKIs药物敏感性和药物耐受性EGFR突变非小细胞肺癌细胞系进行了生长动态分析，研究结果表明这两种细胞系显示差异性的生长动态，药物耐受性细胞生长相对缓慢。进而研究人员将这些生长动态数据输入到一种进化数学癌症模型中，利用这一模型提出了可延缓TKIs耐药性发生的新治疗策略，这一治疗策略或可在临床帮助提高TKIs对EGFR突变型NSCLC的治疗效应。

这一研究成果在线发表在7月6日的国际顶级学术杂志《科学》（Science）旗下的子刊《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Optimization of Dosing for EGFR-Mutant Non–Small Cell Lung Cancer with Evolutionary Cancer Modeling

Non–small cell lung cancers (NSCLCs) that harbor mutations within the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene are sensitive to the tyrosine kinase inhibitors (TKIs) gefitinib and erlotinib. Unfortunately, all patients treated with these drugs will acquire resistance, most commonly as a result of a secondary mutation within EGFR (T790M). Because both drugs were developed to target wild-type EGFR, we hypothesized that current dosing schedules were not optimized for mutant EGFR or to prevent resistance. To investigate this further, we developed isogenic TKI-sensitive and TKI-resistant pairs of cell lines that mimic the behavior of human tumors. We determined that the drug-sensitive and drug-resistant EGFR-mutant cells exhibited differential growth kinetics, with the drug-resistant cells showing slower growth. We incorporated these data into evolutionary mathematical cancer models with constraints derived from clinical data sets. This modeling predicted alternative therapeutic strategies that could prolong the clinical benefit of TKIs against EGFR-mutant NSCLCs by delaying the development of resistance.