华裔学者Science发里程碑成果：第7，8种DNA碱基

　　

生物通报道：来自北卡罗来纳州大学教堂山分校生物化学与生物物理学系，霍华德休斯医学研究院等处的研究人员在人体胚胎干细胞和实验老鼠器官染色体组中发现了两种新型的DNA碱基：5fC（5-胞嘧啶甲酰）和5caC（5-胞嘧啶羧基），改变了原有认为DNA碱基只有4种（近期增加至6种）的观点，这对于干细胞和癌症的研究具有重要意义。这一研究成果公布在Science杂志上。

文章的通讯作者是北卡罗来纳大学医学院生物化学和生物物理学教授张毅教授，这位华人科学家曾入选2008年Science Watch选出的高影响力论文的数量最多的研究人员，他是分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多前十位顶级科学家之一，发表了多篇Nature，Science，Cell等顶级杂志文章，是一位高产高效的科学家。

DNA碱基组成是各种生物一个稳定的特征，这种组成不受年(菌)龄以及突变因素以外的外界条件的影响，即使个别基因突变，碱基组成也不会发生明显变化。一般认为DNA分子含有四种碱基：腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)，这也是我们教科书中提及。近几年，有人将表观遗传学修饰——5-胞嘧啶甲基称为第5种碱基，5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）称为第6中碱基。

在这篇文章中，研究人员发现了第7种，和第8种DNA碱基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine）。这两种碱基实际上都是由胞嘧啶经由张毅教授研究组一直研究的关键蛋白：Tet蛋白修饰后形成。

Tet蛋白是重新编程已经分化的细胞的一种重要功能蛋白，人类和小鼠都拥有Tet蛋白，研究发现这种蛋白在DNA脱甲基过程和干细胞重新编程方面起关键作用。张毅教授研究组近年来都在进行这一蛋白的研究工作，他们曾在去年发现Tet蛋白在干细胞自我更新功能中的重要作用，今年还发现这一蛋白能促进干细胞中与多能性相关的因子的转录，以及参与Polycomb靶向的发育调控因子的抑制。

据报道，在去年的研究中，研究人员发现在一个4步反应的第一步中，Tet蛋白能将第5种碱基转变为第6种碱基，但他们没有再接再厉，继续进行该实验，导致他们未能发现第7种、第8种碱基。在最新的研究中，研究人员重新设计了实验并探测到了最新的两种DNA碱基，并在人体胚胎干细胞和实验老鼠器官染色体组的DNA中发现了它们的踪迹。

这两种新碱基代表了DNA脱甲基过程中的一个中间状态。通过去甲基化或重新激活DNA甲基化所沉默的肿瘤抑制基因，它们可能为干细胞重新编程和癌症研究提供非常重要的信息。这一成果也说明科学家们可以利用DNA甲基化，重新激活已被沉默的肿瘤抑制基因。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Tet Proteins Can Convert 5-Methylcytosine to 5-Formylcytosine and 5-Carboxylcytosine

5-methylcytosine (5mC) in DNA plays an important role in gene expression, genomic imprinting, and suppression of transposable elements. 5mC can be converted to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) by the Tet proteins. Here, we show that, in addition to 5hmC, the Tet proteins can generate 5-formylcytosine (5fC) and 5-carboxylcytosine (5caC) from 5mC in an enzymatic activity–dependent manner. Furthermore, we reveal the presence of 5fC and 5caC in genomic DNA of mouse ES cells and mouse organs. The genomic content of 5hmC, 5fC, and 5caC can be increased or reduced through overexpression or depletion of Tet proteins. Thus, we identify two previously unknown cytosine derivatives in genomic DNA as the products of Tet proteins. Our study raises the possibility that DNA demethylation may occur through Tet-catalyzed oxidation followed by decarboxylation.