徐华强教授Science子刊新文章

　　

生物通报道  近日来自美国文安德研究所（Van Andel，VARI）、中国科学院上海药物研究所的研究人员在新研究中解析了一种抗疟疾药物氯喹用于类风湿关节炎治疗的分子作用及信号机制，这一研究成果在线发表在7月5日的《科学信号》（Science Signaling）杂志上。

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领导这一研究的是著名华人科学家徐华强（H. Eric Xu）教授，其早年毕业于清华大学，现任美国Van Andel研究所结构科学与药物发现中心主任，2009年入选国家****，兼任中国科学院上海药物研究所研究员。多年来主要从事膜受体和核受体转换的分子结构特点与功能关系研究，获得多项原创性发现，在核受体相关基础研究领域做出了杰出贡献，在国际上享有很高的声誉，尤其在结构化学与生物学，药物开发与研究学等研究方面具有知名度和权威性。

类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，这种疾病会引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症，类风湿性关节炎发病率高，是一个世界范围内的疾病，分布于所有的种族和民族。类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗。

氯喹（chloroquine）是一种最初在临床上用于治疗疟疾的抗疟药。近年来的研究发现，氯喹不仅在抗虐方面有着出色的表现，同时也被报道具有一定的抗炎及免疫抑制活性，与糖皮质激素联合用于治疗红斑狼疮及类风湿关节炎等自身免疫性疾病。然而一直以来科学家们对于氯喹的分子作用机制并不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员证实氯喹是通过抑制溶酶体的功能协同性地激活糖皮质激素信号，进而通过激活的糖皮质激素信号进一步抑制炎症基因转录，使得炎性细胞因子合成减少，从而实现其抗炎及免疫抑制效应的。在胶原蛋白（collagen）诱导的关节炎小鼠模型中，研究人员证实氯喹可增强糖皮质激素对关节炎的治疗效应。当研究人员通过巴佛洛霉素A1（bafilomycin A1，一种空泡三磷酸腺苷酶抑制剂）或敲除转录因子EB(TFEB，溶酶体合成的主要调控因子)的方式抑制细胞中的溶酶体功能时，显示了与氯喹相似的效应。

在新研究中，研究人员在揭示氯喹分子作用机制的同时，证实了溶酶体在细胞糖皮质激素信号中起着关键性的调控作用，这一研究发现为科学家们提供了联合糖皮质激素和溶酶体抑制剂治疗炎症及自身免疫性疾病的新策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of a Lysosomal Pathway That Modulates Glucocorticoid Signaling and the Inflammatory Response

The antimalaria drug chloroquine has been used as an anti-inflammatory agent for treating systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. We report that chloroquine promoted the transrepression of proinflammatory cytokines by the glucocorticoid receptor (GR). In a mouse collagen-induced arthritis model, chloroquine enhanced the therapeutic effects of glucocorticoid treatment. By inhibiting lysosome function, chloroquine synergistically activated glucocorticoid signaling. Lysosomal inhibition by either bafilomycin A1 (an inhibitor of the vacuolar adenosine triphosphatase) or knockdown of transcription factor EB (TFEB, a master activator of lysosomal biogenesis) mimicked the effects of chloroquine. The abundance of the GR, as well as that of the androgen receptor and estrogen receptor, correlated with changes in lysosomal biogenesis. Thus, we showed that glucocorticoid signaling is regulated by lysosomes, which provides a mechanistic basis for treating inflammation and autoimmune diseases with a combination of glucocorticoids and lysosomal inhibitors.

作者简介：

徐华强

简历：
1980-1985  清华大学核子物理工程专业，学士学位
1985-1988  清华大学生物物理专业，硕士学位
1989-1990  美国杜克大学植物遗传系
1991-1994  美国德州大学西南医学中心生物化学与分子生物学系，生物化学与分子生物学专业，博士学位
1994-1996  美国麻省理工学院(MIT)生物系, 哈佛休斯医学研究所，研究助理
1996-1999  美国格兰素威康研究所结构化学系，一级研究院
1999-2001  美国格兰素威康研究所结构化学系，二级研究员
2001-2002  美国GSK研究所结构科学部，高级研究人员
2002-2007.3 美国Van Andel研究所结构科学部实验室负责人，资深PI/教授
2007.3-2009.12 美国Van Andel研究所结构科学部实验室负责人，杰出PI/教授
2010.1-至今 美国Van Andel研究所结构科学与药物发现中心主任，实验室负责人，杰出PI/教授
2010.7-至今 2009年入选国家****,现担任中国科学院上海药物研究所研究员

研究方向及成果
多年来研究膜受体和核受体转换的分子结构特点与功能关系，获得多项原创性发现，在核受体相关基础研究领域做出了杰出贡献，在国际上享有很高的声誉，尤其在结构化学与生物学，药物开发与研究学等研究方面具有知名度和权威性。

专家类别：
研究员；****

获奖及荣誉：
1993年获美国德州大学西南医学中心the Twenty-Fifth Sigma Xi研究生研究奖
1999年获格兰素威康杰出研究奖
2001年9月获GSK杰出研究奖