iPS权威专家最新Nature发现新诱导因子

　　

生物通报道：来自日本京都大学iPS细胞研究与应用中心（CiRA）等处的研究人员发现了一个能诱导体细胞重新编程，生成诱导多能干细胞（iPS）的转录因子：Glis1，这一因子能替代c-Myc，解决iPS细胞致癌性的问题。这一研究成果公布在Nature杂志上。

领导这一研究的是iPS创建人之一，京都大学教授山中伸弥，2007年11月他与与美国威斯康辛大学研究组同时宣布成功把人体皮肤细胞改造成类似胚胎干细胞的“万能细胞”，这种诱导多能性干细胞（iPS细胞）绕开了胚胎干细胞研究面临的伦理和法律等障碍，因此在医疗领域的应用前景非常广阔。

多能干细胞(Pluripotent stem cell，Ps)是当前干细胞研究的热点和焦点。它可以分化成体内所有的细胞，进而形成身体的所有组织和器官。因此，多能干细胞的研究不仅具有重要的理论意义，而且在器官再生、修复和疾病治疗方面极具应用价值。但是过去认为多能干细胞只能从人胚胎中获得。2007年，美国和日本科学家发现，应用人和鼠的正常皮肤细胞，导入KLF4、OCT4、SOX2和C-MYC四种基因，即可由正常体细胞转化成多能干细胞。这种基因诱导而产生的多能干细胞称为诱导多能干细胞(iPs)，除了皮肤细胞，其他体细胞也可以产生iPs。

可以说多能干细胞研究和应用将会成为21世纪最伟大的医学生物学成就之一。然而，iPS从研究理论走向临床应用还有很艰难的路要走。现阶段，iPS临床应用所遭遇的瓶颈是：1.诱导转化成iPS的效率过低。2. C-MYC 和KLF4两基因具有致癌性。iPS所面临的这两个问题是制约iPS临床应用的最大问题。

目前陆续获得的一些研究成果可以降低细胞癌变的风险，并提高细胞培养的效率。比如之前山中伸弥研究组就曾以L-Myc基因代替c-Myc基因，部分解决了iPS细胞发育成癌细胞的问题。

在这篇文章中，研究人员又发现了另外一种重要的诱导转录因子：Gli样转录因子Glis1（Glis family zinc finger 1），这种转录因子能显著提高小鼠和人类成纤维细胞诱导转化成iPS细胞效率。Glis1富集于未受精卵母细胞和胚胎的单细胞阶段，DNA芯片实验表明Glis1能促进多个重新编程早期步骤。这些结果表明Glis1能有效的提升体细胞直接重新编程过程。

在前两个月，山中伸弥研究组还发表了一篇文章——利用了p53抑制因子，结合非转化L-Myc基因，获得了带有非整合型质粒载体的人类诱导多能干细胞。这项研究未来也许可以用于自体（autologous）和同种（allologous）干细胞治疗。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Direct reprogramming of somatic cells is promoted by maternal transcription factor Glis1

Induced pluripotent stem cells (iPSCs) are generated from somatic cells by the transgenic expression of three transcription factors collectively called OSK: Oct3/4 (also called Pou5f1), Sox2 and Klf41. However, the conversion to iPSCs is inefficient. The proto-oncogene Myc enhances the efficiency of iPSC generation by OSK but it also increases the tumorigenicity of the resulting iPSCs2. Here we show that the Gli-like transcription factor Glis1 (Glis family zinc finger 1) markedly enhances the generation of iPSCs from both mouse and human fibroblasts when it is expressed together with OSK. Mouse iPSCs generated using this combination of transcription factors can form germline-competent chimaeras. Glis1 is enriched in unfertilized oocytes and in embryos at the one-cell stage. DNA microarray analyses show that Glis1 promotes multiple pro-reprogramming pathways, including Myc, Nanog, Lin28, Wnt, Essrb and the mesenchymal–epithelial transition. These results therefore show that Glis1 effectively promotes the direct reprogramming of somatic cells during iPSC generation.

作者简介：

山中伸弥
1987年 3月：神户大学医学院毕业
1987年7月：国立大阪病院临床研修医
1993年 3月：大阪市立大学医学研究科博士毕业
1993年4月：格拉斯通研究所（Gladstone Institute）博士研究员
1996年 1月：日本学术振兴会特别研究员
1996年10月：大阪市立大学医学部助手（药理学教室）
1999年12月：奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心助理教授
2003年 9月：升任奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心教授
2004年10月：京都大学再生医科学研究所(Institute for Frontier Medical Sciences)教授（再生诱导研究分野）
2008年 1月：京都大学物质-细胞统合系统据点iPS细胞研究中心