王荣福教授Cell子刊解析NF-κB调控新机制

　　

生物通报道 近日来自美国贝勒医学院、德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的研究人员发现了NF-κB信号通路调控的一个关键蛋白：NLRX1蛋白，这一分子有可能在未来成为治疗癌症和传染性疾病的有效分子靶点。相关研究成果发表在著名国际期刊《细胞》（Cell）旗下的子刊《免疫》（Immunity）杂志上。

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领导这一研究的是著名华人科学家王荣福博士，其自浙江大学毕业后，赴美攻读博士学位（乔治亚大学分子遗传学），之后在斯坦福大学微生物和免疫学系从事博士后研究。现任美国贝勒医学院终身教授、浙江大学兼任教授。主要研究方向是肿瘤抗原的鉴定和肿瘤疫苗的制备。曾在Science,Cell, J.Exp.Med., Nature Med.等国际著名杂志发表论文近百篇。

核转录因子κB（nuclear factorκB，NFκB）是免疫应答、炎症反应和机体发育过程中的一种关键转录因子，对于多种基因表达的上调起关键作用。它在细胞中的定位与活力受到严格的调控。如果这些调节发生异常，就会导致微生物侵染、自身免疫疾病，发育异常和肿瘤等病理现象。然而一直以来科学家们对于NFκB信号调控的分子机制却并不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员在对天然免疫系统中核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLR)家族成员——NLRX1的研究工作中，发现其对Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)介导的NF-κB通路激活起重要的抑制作用。在脂多糖（LPS）的刺激下，NLRX1可快速泛素化，与TRAF6分离，结合到IKK复合物上，从而导致IKKα 和 IKKβ磷酸化及NF-κB激活受到抑制。在NLRX1基因敲除的细胞中，研究人员发现LPS刺激可显著促进IKK磷酸化以及NF-κB NF-κB 反应性细胞因子生成。此外，体内试验数据表明NLRX1敲除小鼠在LPS诱导下血浆中的IL-6水平显著增高，且更容易发生败血症性休克。

研究结果表明NLRX1通过与TRAF6 和 IKK复合物的相互作用，对TLR诱导的NF-κB信号通路激活发挥关键的负调控作用。这一研究发现对于阐释天然免疫和炎症反应调节过程的本质具有非常重要的意义。NF-κB信号作为天然免疫系统的主要调控信号通路之一，与多种人体免疫相关疾病的发生发展密切相关，新调控因子的发现未来治疗癌症和传染性疾病等提供了一个有潜力的分子靶点。

生物通推荐原文摘要：

NLRX1 Negatively Regulates TLR-Induced NF-B Signaling by Targeting TRAF6 and IKK

Tight regulation of NF-B signaling is essential for innate and adaptive immune responses, yet the molecular mechanisms responsible for its negative regulation are not completely understood. Here, we report that NLRX1, a NOD-like receptor family member, negatively regulates Toll-like receptor-mediated NF-B activation. NLRX1 interacts with TRAF6 or IB kinase (IKK) in an activation signal-dependent fashion. Upon LPS stimulation, NLRX1 is rapidly ubiquitinated, disassociates from TRAF6, and then binds to the IKK complex, resulting in inhibition of IKKα and IKKβ phosphorylation and NF-B activation. Knockdown of NLRX1 in various cell types markedly enhances IKK phosphorylation and the production of NF-B-responsive cytokines after LPS stimulation. We further provide in vivo evidence that NLRX1 knockdown in mice markedly enhances susceptibility to LPS-induced septic shock and plasma IL-6 level. Our study identifies a previously unrecognized role for NLRX1 in the negative regulation of TLR-induced NF-B activation by dynamically interacting with TRAF6 and the IKK complex.

作者简介：

王荣福

简历：
1978年-1982年，浙江大学，学士学位
1982年-1984年，江苏南京遗传生理所，硕士学位
1987年-1992年，美国乔治亚大学，博士学位
1992年-1994年，美国斯坦福大学，博士后研究
1994年-1996年，美国国家肿瘤研究所（NCI，NIH），研究员
1996年-1999年，美国国家肿瘤研究所（NCI，NIH），高级研究员
2000年-2004年，美国贝勒医学院细胞/基因治疗中心和免疫系，副教授
2005年-至今，美国贝勒医学院细胞/基因治疗中心和免疫系，教授

学术团体和社会兼职：
2004年至今，北京大学客座教授
2000年至今，第二军医大学客座教授
2004年至今，浙江大学医学院客座教授。

学科专长：肿瘤学，免疫学
研究方向：肿瘤抗原鉴定/肿瘤免疫学/调节性T细胞和TLR受体

研究成果：

首次发现和创立了用于鉴定MHC-II类分子限制性肿瘤抗原的新技术平台；发现和鉴定了十余种新的肿瘤特异性抗原，部分抗原已用于肿瘤免疫治疗的临床试验中；研究和发明了导入树突状细胞的多肽穿膜技术，从而显著的增强抗肿瘤能力； 首次发现肿瘤特异性调节性T细胞，在肿瘤特异性免疫研究中提出了新的理论，为进一步提高肿瘤免疫提供新策略。这些课题研究处于国际领先地位.承担美国国立卫生院((NIH)和美国癌症学会研究课题共８项。

2001年度国家杰出青年基金。